Здавалка
Главная | Обратная связь

МИОРЕЛАКСАНТЫ (КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА)



СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

(ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ)

М-холиноблокаторы

М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы, локализованные на мем­бране клеток эффекторных органов, и таким образом препятствуют их взаимо­действию с ацетилхолином. Поскольку М-холинорецепторы располагаются глав­ным образом в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию, М-холиноблокаторы, устраняя ее влияние, вызывают эффекты, противополож­ные эффектам возбуждения парасимпатической нервной системы.

М-холиноблокаторы вызывают:

• расширение зрачков (мидриаз);

• паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку видения);

• повышение частоты сокращений сердца (тахикардия);

• повышение атриовентрикулярной проводимости;

• снижение тонуса гладких мышц бронхов;

• снижение тонуса и моторики ЖКТ и мочевого пузыря;

• уменьшение секреции бронхиальных и пищеварительных желез.

Кроме того, М-холиноблокаторы устраняют влияние симпатической системы на секрецию потовых желез, получающих симпатическую холинергическую ин­нервацию, и таким образом уменьшают их секрецию.

Препараты М-холиноблокаторов:

атропина сульфат, скополамина гидробромид, платифиллина гидротартрат, гоматропина гидробромид, пирензепин (Гастроцепин), ипратропия бромид (Атровент), тровентол, тропи­камид (Мидриацил).

Среди М-холиноблокаторов выделяют вещества растительного происхожде­ния и синтетические соединения.

К веществам растительного происхождения относятся алкалоиды тропанового ряда, полученные из растений семейства пасленовых (Solanaceae): красавки (Atropa belladonna), белены (Hyosciamus niger), дурмана (Datura stramonium) и скополии (Scopolia carniolica). Главным алкалоидом этих растений является L-гиосциамин, который при выделении превращается в рацемическую смесь L- и D-гиосциамина - атропин. Атропин по химической структуре является слож­ным эфиром тропина и D-, L-троповой кислоты и относится к третичным аминам (липофильным неполярным соединениям), получен синтетическим путем. В тех же растениях содержится другой алкалоид с М-холиноблокирующей активнос­тью - сложный эфир скопина и троповой кислоты скополамин (1-гиосцин). Из крестовника широколистного (Senecio platyphyllus) выделен алкалоид платифиллин (производное метилпирролизидина).

Атропин является наиболее известным М-холиноблокатором, поэтому другие препараты этой группы часто называют атропиноподобными средствами.

Атропин блокирует М1-, М2- и М3-подтипы холинорецепторов и устраняет вли­яние парасимпатической иннервации на многие органы и ткани. Поэтому он об­ладает широким спектром фармакологического действия.

Блокируя М3-холинорецепторы круговой мышцы радужной оболочки, атро­пин вызывает ее расслабление, вследствие чего происходит расширение зрачков (мидриаз). Он также вызывает расслабление ресничной (цилиарной) мышцы. Это приводит к натяжению цинновой связки, вследствие чего происходит уменьше­ние кривизны хрусталика (снижается его преломляющая способность) - глаз ус­танавливается на дальнюю точку видения. Такое состояние называется парали­чом аккомодации. При расширении зрачков и расслаблении цилиарной мышцы нарушается отток внутриглазной жидкости и у больных глаукомой может повы­ситься внутриглазное давление. Поэтому атропин и другие М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме.

Атропин блокирует М2-холинорецепторы сердца и, устраняя тормозное влия­ние блуждающего нерва (вагуса) на синоатриальный узел, повышает его автома­тизм - возникает тахикардия. Так как атропин стимулирует центры блуждающе­го нерва в ЦНС, тахикардии может предшествовать кратковременная брадикардия. Уменьшение тормозного влияния вагуса на атриовентрикулярный узел приводит к повышению атриовентрикулярной проводимости.

Блокируя М3-холинорецепторы гладкомышечных клеток, атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, мочевого пузыря, желчевыводящих протоков и снижает их тонус и моторику ЖКТ. Атропин блокирует М3-холинорецепторы экзокринных желез (желез внешней секреции) и уменьшает секрецию бронхи­альных, слюнных желез, желез желудка и поджелудочной железы, слезных, но­соглоточных и потовых желез.

Атропин блокирует М-холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток желудка и таким образом уменьшает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка. В ре­зультате секреция хлористоводородной кислоты снижается.

Атропин блокирует неиннервируемые М3-холинорецепторы эндотелия сосу­дов, но при этом не вызывает изменения тонуса сосудов. Однако он препятствует взаимодействию рецепторов с М-холиномиметическими веществами и устраня­ет их сосудорасширяющее действие. Многие из этих эффектов атропина (и дру­гих М-холиноблокаторов) используются в медицинской практике.

Способность атропина вызывать расширение зрачков используется в офталь­мологии для исследования глазного дна, а также для лечения воспалительных за­болеваний (ириты, иридоциклиты), так как при расширении зрачков снижается опасность образования спаек между радужкой и капсулой хрусталика. Вызывае­мый атропином паралич аккомодации позволяет использовать его для определе­ния истинной рефракции глаза (определение преломляющей способности хрус­талика). После инстилляции в глаз 0,5-1% раствора атропина максимальное расширение зрачка наблюдается через 30-40 мин и сохраняется до 7-10 дней. Па­ралич аккомодации наступает через 1-3 ч и длится несколько дней. Менее про­должительное действие на глаз оказывают гоматропин (1-3 дня), циклопентолат (20-24ч), тропикамид (около 4ч). Эти препараты используют главным образом в офтальмологии.

В связи со способностью повышать атриовентрикулярную проводимость, ат­ропин применяется при атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения. Используют его также при синусовой брадикардии.

Так как атропин понижает тонус бронхов и уменьшает секрецию бронхиаль­ных желез, он может применяться при бронхиальной астме. Однако в настоящее время при бронхиальной астме используют в основном другие М-холиноблокаторы: ипратропия бромид и тровентол, которые вводят ингаляционно. Эти вещества являются четвертичными аммониевыми соединениями. В от­личие от атропина они плохо всасываются в кровь с поверхности легких, вследствие чего практически не вызывают системных побочных эффектов.

Уменьшение секреции хлористоводородной кислоты (НСL) париетальными клетками желудка позволяет использовать атропин и некоторые другие М-холиноблокаторы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Это действие атропина связано с блокадой нескольких подтипов М-холинорецепторов, в том числе М3-холинорецепторов париетальных клеток, секретирующих НСL, и М1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка, которые выделяют гистамин (гистамин стимулирует секрецию НС1 париетальными клет­ками). В настоящее время из препаратов этой группы при язвенной болезни же­лудка и двенадцатиперстной кишки в основном используется избирательный блокатор M1-холинорецепторов - пирензепин. Пирензепин снижает секрецию НСL в меньшей степени, чем атропин, но в отличие от атропина практически не вызывает побочных эффектов, связанных с блокадой М2- и М3-холинорецепторов.

Атропин снижает тонус гладких мышц и обладает сильным спазмолитическим действием, поэтому он применяется при болезненных спазмах гладкомышечных органов (коликах): спазмах кишечника (кишечная колика), желчных протоков (печеночная колика); в меньшей степени атропин эффективен при почечной колике.

Атропин применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургичес­кими операциями, при этом атропин, блокируя М2-холинорецепторы сердца, предупреждает рефлекторную брадикардию и возможность рефлекторной оста­новки сердца. Полезной также является способность атропина уменьшать секре­цию слюнных и бронхиальных желез.

Атропин используется как специфический антидот при отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами.

Кроме того, атропин, проникая через гематоэнцефалический барьер, блоки­рует М-холинорецепторы экстрапирамидной системы и может уменьшать прояв­ления болезни Паркинсона: тремор, ригидность, гипокинезию. В настоящее вре­мя в качестве противопаркинсонических средств используются центральные М-холиноблокаторы: тригексифенидил (циклодол), бипериден (см. «Противопаркинсонические средства»), которые преимущественно блокиру­ют М-холинорецепторы ЦНС и в отличие от атропина оказывают менее выра­женные периферические побочные эффекты.

Применяют атропин в виде атропина сульфата внутрь, парентерально и местно (в виде глазных лекарственных форм). Внутрь назначают за 30-40 мин до еды. Атропин хорошо всасывается из кишечника и быстро проникает в ЦНС (в тече­ние 30-60 мин). Метаболизируется в печени путем гидролиза с образованием тропина и троповой кислоты. Период полуэлиминации составляет 2 ч. Выводится почками (около 30-50% в неизмененном виде). Продолжительность при введе­нии внутрь составляет 4-6 ч. При применении атропина возникают следующие побочные эффекты, связанные с блокадой М- холинорецепторов в различных органах и тканях:

• сухость во рту вследствие снижения секреции слюнных желез;

• нарушение ближнего видения вследствие паралича аккомодации;

• тахикардия;

• обстипация вследствие снижения тонуса и перистальтики ЖКТ и повыше­ния тонуса сфинктеров;

• нарушение мочеиспускания вследствие снижения тонуса и моторики стенки мочевого пузыря и повышения тонуса сфинктера.

У больных глаукомой атропин вызывает повышение внутриглазного давления, поэтому он противопоказан при глаукоме. Вследствие задержки мочеиспускания атропин противопоказан при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

В больших дозах атропин вызывает эффекты, связанные со стимулирующим действием на ЦНС: двигательное и психическое возбуждение, сильное беспокой­ство, нарушение памяти, координации. Эти эффекты возникают в основном при отравлении атропином. Кроме того, для отравления атропином характерны: рас­ширенные зрачки и ухудшение зрения, фотофобия (светобоязнь), сухость слизи­стых оболочек полости рта, носоглотки, что может привести к нарушению глотания и речи, сухость и покраснение кожи и повышение температуры тела (вследствие нарушения потоотделения и теплоотдачи, в основном бывает у детей), тахикар­дия, головная боль, головокружение, задержка мочеиспускания. В тяжелых слу­чаях возникают зрительные и слуховые галлюцинации, бред, возможны судоро­ги, которые сменяются состоянием угнетения и комой. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Частой причиной отравления, в особенности у детей, бывает употребление растений, содержащих атропин (красавка, дурман, белена). Для устранения эффектов атропина парентерально вводят антихолинэстеразные средства, проникающие в ЦНС (физостигмин). Другие меры при отравлении атропином состоят в промывании желудка и назначении солевых слаби­тельных, энтеросорбентов (активированный уголь), танина (можно крепкий чай); для удаления вещества из крови используют гемосорбцию, форсированный диу­рез. При сильном возбуждении применяют диазепам или барбитураты короткого действия. При необходимости - искусственное дыхание.

Препараты красавки (белладонны) содержат атропин. Применяют в виде настойки и экстрактов (сухой и густой) главным образом в качестве спазмо­литических средств при болезненных спазмах гладких мышц ЖКТ, желчевыводящих протоков и других гладкомышечных органов.

Препараты красавки входят в состав таблеток «Бекарбон», «Бесалол», «Бепасал», «Беллалгин»; свечей «Бетиол», «Анузол»; капель Зеленина; препарата «Солутан» и др.

 

Скополамин(α-гиосцин) - алкалоид, который содержится в тех же рас­тениях, что и атропин, по химической структуре близок к атропину, является слож­ным эфиром скопина и троповой кислоты. Скополамин вызывает эффекты, связанные с блокадой М-холинорецепторов как в периферических органах и тканях, так и в ЦНС (проникает через гематоэнцефалический барьер). Перифе­рические эффекты скополамина сходны с эффектами атропина. В то же вре­мя центральные эффекты существенно различаются. Скополамин в отличие от атропина в терапевтических дозах вызывает выраженное угнетающее действие на ЦНС. Обычно это проявляется в виде общего успокоения, сонливости, возмож­на амнезия (ухудшение памяти). Применение скополамина в клинической прак­тике во многом связано с особенностями его действия на ЦНС. Используют его способность угнетать вестибулярные центры при вестибулярных расстрой­ствах, проявляющихся в виде головокружений, тошноты, рвоты, нарушения равновесия, а также для профилактики морской и воздушной болезни. Скопола­мин входит в состав таблеток «Аэрон», которые принимают перед полетом или морским путешествием, действие их продолжается 6 ч. Для обеспечения более длительного действия скополамина используют специальные ТДТС доставки, которые представляют из себя накожные пластыри (приклеивают на здоровую кожу за ухом), выделяющие скополамин в течение 48-72 ч.

Скополамин применяют для премедикации перед хирургическими операция­ми, чтобы предотвратить возникновение рефлекторной брадикардии и уменьшить секрецию слюнных и бронхиальных желез. При этом полезным также оказывает­ся успокаивающее действие скополамина. В токсических дозах скополамин по­добно атропину может вызвать возбуждение ЦНС и коматозное состояние.

Платифиллина гидротартрат - алкалоид крестовника широколист­ного (Senecio platyphyllus), третичное аммониевое основание, хорошо всасывает­ся в кишечнике и проникает через гематоэнцефалический барьер. По М-холиноблокирующему действию менее активен, чем атропин. Обладает прямым миотропным спазмолитическим действием (расслабляющее действие оказывает непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов), вследствие чего расширяет сосуды и несколько снижает артериальное давление. Действие на зрачки менее продолжительное, чем у атропина и гоматропина. При­меняют платифиллин при спазмах гладкомышечных органов, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмах сосудов головного мозга и пери­ферических сосудов, в офтальмологии для расширения зрачков.

Гоматропин- синтетическое атропиноподобное вещество, сложный эфир тропина и миндальной кислоты, относится к третичным аминам. По фармакологическим свойствам близок к атропину, но отличается меньшей активностью и меньшей продолжительностью действия. Применяется в офтальмологической практике для расширения зрачков.

Пирензепин (Гастроцепин) блокирует преимущественно М-холинорецепторы и приме­няется в качестве антисекреторного средства при лечении ЯБЖ и ДПК.

Ипратропия бромид (Атровент), блокируя М3-холинорецепторы гладких мышц бронхов и бронхиальных желез, оказывает выраженное бронхорасширяющее дей­ствие и уменьшает секрецию желез. Применяют при обструктивных заболевани­ях дыхательных путей (в том числе при бронхиальной астме). Максимальный эффект развивается через 30-60 мин после ингаляционного введения ипратро­пия бромида и сохраняется и течение 3-6 ч. При ингаляционном введении мало всасывается со слизистой оболочки дыхательных путей в кровь. Побочные эф­фекты: сухость во рту и повышение вязкости мокроты.

 

Тропикамид (Мидриацил) применяется только в офтальмологии. Блокируя М-холинорецепторы круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы, вызывает мидриаз и паралич аккомодации. Действие наступает быстро — через 5-10 мин и продолжа­ется до 6 ч. Тропикамид хорошо всасывается со слизистой оболочки слезного ка­нала в кровь и может оказывать нежелательные системные эффекты: головную боль, тахикардию, сухость во рту. Противопоказан при глаукоме.

 

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

Ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев и таким образом нарушают передачу возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна. В результате уменьшается или устраняется влияние как симпатической, так и парасимпатической иннерва­ции на эффекторные органы и ткани. Кроме того, ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, уменьшая выделение адреналина и норадреналина, а также Н-холинорецепторы каротидных клубочков, что препятствует рефлекторному возбуждению дыхатель­ного и сосудодвигательного центров.

Блокада ганглиев симпатической системы приводит к уменьшению стимули­рующего влияния симпатической системы на сердце и тонус сосудов (артерий и вен), при этом снижается ударный объем, расширяются артерии и вены — в ре­зультате снижается артериальное и венозное давление. Уменьшение выделения адреналина и норадреналина надпочечниками под влиянием ганглиоблокаторов также способствует снижению артериального и венозного давления.

Блокада ганглиев парасимпатической системы приводит к нарушению акко­модации (паралич аккомодации), учащению сокращений сердца (тахикардия), понижению тонуса гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря, угнетению секреции слюнных, бронхиальных желез, желез желудка и кишечника. В отличие от М-холиноблокаторов ганглиоблокаторы в меньшей степени расширяют зрачки и не оказывают существенного влияния на тонус бронхов.

В настоящее время в медицинской практике используется в основном гипо­тензивное действие ганглиоблокаторов. Препараты этой группы применяют для купирования гипертензивных кризов (быстрого снижения давления), при отеке легких на фоне повышенного артериального давления, при спазме периферичес­ких сосудов. Ганглиоблокаторы короткого действия используют при хирургичес­ких операциях для управляемой гипотензии. Вещества вводят внутривенно капельно, при этом снижение артериального давления способствует уменьшению кровотечения из сосудов операционного поля, а при нейрохирургических опера­циях препятствует развитию отека мозга. Кроме того, таким образом можно умень­шить нежелательные рефлекторные реакции на сердце и сосуды, которые возни­кают во время операции.

Побочные эффекты ганглиоблокаторов в основном связаны с блокадой сим­патических и парасимпатических ганглиев. Так, расширение венозных сосудов, связанное с блокадой симпатических ганглиев, является причиной ортостатической гипотензии - резкого снижения артериального давления при перемене по­ложения тела из горизонтального в вертикальное. В результате может возникнуть обморок. Для предупреждения этого побочного эффекта после введения ганглиоблокатора больным рекомендуется лежать не менее 1,5-2 ч. Побочными эффек­тами ганглиоблокаторов, связанными с блокадой парасимпатических ганглиев, являются мидриаз, паралич аккомодации, сухость во рту, тахикардия, сниже­ние моторики кишечника и тонуса мочевого пузыря. Снижение моторики ки­шечника приводит к обстипации и даже может быть причиной паралитическо­го илеуса (непроходимости кишечника), а снижение тонуса мочевого пузыря приводит к задержке мочеиспускания. При таких осложнениях вводят М-холи-номиметические (ацеклидин) или антихолинэстеразные (неостигмин) средст­ва. В связи с выраженными побочными эффектами ганглиоблокаторы не исполь­зуют длительно.

При передозировке ганглиоблокаторов развивается гипотензия, для устране­ния которой применяют α-адреномиметики, повышающие артериальное давле­ние. Показано применение аналептических средств, восстанавливающих дыхание.

Ганглиоблокаторы противопоказаны при выраженной гипотензии, шоке, инфаркте миокарда, поражениях печени и почек. Ганглиоблокаторы нельзя применять у больных с закрытоугольной глаукомой, так как в связи с расширением зрач­ка происходит ухудшение оттока жидкости из передней камеры глаза, что может привести к повышению внутриглазного давления. В связи с замедлением тока крови ганглиоблокаторы противопоказаны при повышенной склонности к тромбообразованию.

 

По химической структуре ганглиоблокаторы подразделяют на:

Бис-четвертичные аммониевые соединения:гексаметония бензосульфонат (Бензогексоний), азаметония бромид (Пентамин), трепирия йодид (Гигроний).

Сульфониевое соединение:триметафана камфорсульфонат (Арфонад).

Третичные амины: пемпидина тозилат (Пирилен).

 

Бис-четвертичные аммониевые соединения и сульфониевое соединение яв­ляются гидрофильными полярными веществами и поэтому плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и не проникают через гематоэнцефалический барьер. Они различаются по длительности действия. Гексаметоний и азаметоний при внутримышечном и подкожном введении действуют 2-3 ч и в основном при­меняются для купирования гипертензивных кризов. Триметафан и гигроний вы­зывают кратковременный эффект продолжительностью 10-20 мин. Поэтому эти препараты вводят внутривенно капельно для управляемой гипотензии.

Наиболее продолжительным действием (8-10 ч) обладает пемпидина тозилат.

 

Это третичное аммониевое соединение (липофильное неполярное вещество), которое хорошо всасывается при приеме внутрь и проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому при длительном применении может вызвать неже­лательные побочные эффекты со стороны ЦНС. В настоящее время препарат при­меняют редко.

МИОРЕЛАКСАНТЫ (КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА)

Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных мышц (миорелаксацию) вследствие блокады передачи нервных импуль­сов с двигательных нервов на мышцы. Препараты этой группы называются также миорелаксантами периферического действия, в отличие от веществ, которые вы­зывают расслабление скелетных мышц, действуя на ЦНС (миорелаксанты цент­рального действия, см. бензодиазепины).

В зависимости от механизма нервно-мышечного блока выделяют миорелак­санты антидеполяризующего (недеполяризующего) действия и миорелаксанты деполяризующего действия.







©2015 arhivinfo.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.