Главная | Обратная связь

Синдром Кернс-Сейра.

Заболевание было впервые описано в 1958 г. Большинство случаев обусловлено крупными делециями в мтДНК протяженностью от 2 до 10 т.п.н. Наиболее часто размер делеции составляет 4977 п.н. Очень редко клинические проявления заболевания сопровождаются дупликациями или точковыми мутациями в митохондриаль-ном геноме. Большинство описанных случаев — спорадические, что можно объяснить как высокой частотой мутирования митохондриальной ДНК, так и ограниченной способностью к оплодотворению ооцитов, содержащих крупные делеции в ДНК митохондрий. Предполагается, что наиболее часто делеции возникают в митохондриях соматических клеток в период раннего эмбрионального развития. Более чем 50% больных с СКС одновременно с делецией имеют дупликацию D-петли мтДНК, унаследованную ими от матери. Наличие такой дупликации, по-видимому, предрасполагает к появлению делеции. Еще одним фактором, дестабилизирующим митохондриальный геном, могут быть шпилечные структуры, образованные граничащими с делециями последовательностями мтДНК. Аномально слившиеся в результате делеции гены могут транскрибироваться, но не способны к трансляции; таким образом, кодируемые ими белки в организме больного отсутствуют.

Первые симптомы заболевания появляются в возрасте от 4 до 20 лет и включают триаду симптомов; 1) офтальмоплегию, характеризующуюся опущением верхнего века (птозом) и ограничением движений глазных яблок; 2) прогрессирующую слабость мышц проксимальных отделов конечностей; 3) пигментную дегенерацию сетчатки. По мере прогрессирования болезни к описанным симптомам присоединяются признаки поражения сердца, в виде нарушения ритма, атриовентрикулярной блокады, расширения желудочков, а также нейросенсорная глухота, атрофия зрительных нервов, эндокринные нарушения. Характерно возникновение симптомов поражения мозжечка в виде атаксии и дизартрии. У некоторых больных постепенно спижается интеллект. Смерть больных наступает спустя Ю-20 лет после начала заболевания от сердечно-сосудистой недостаточности.

При проведении лабораторных исследований выявляются маркеры, типичные для митохондриальных заболеваний - лактат-ацидоз и повышение концентрации 3-ОН-бутирата в крови, а также феномен «рваных красных волокон» в биоптате мышечного волокна. Точная диагностика заболевания осуществляется на основе анализа мтДНК и обнаружения крупной делеции. Однако при проведении молекулярно-генетического анализа с диагностическими целями следует иметь в виду описанный выше эффект гетероплазмии и учить!вать, что в клетках крови содержится лишь около 5% мутантной мтДНК. Наиболее достоверные и точные результаты могут быть получены при молекулярно-генетическом исследовании биоптата мышц, в которых при этом заболевании обнаруживается не менее 70% мутантной ДНК митохондрий. Кроме того, необходимо иметь в виду, что с возрастом количество мутантной ДНК в тканях, в том числе и мышечной, нарастает и у больных более старшего возраста вероятность обнаружения мутаций в мтДН К при исследовании биоптата мышц увеличивается.

Трансформацию эффекта гетероплазмии можно продемонстрировать при описании еще одного митохондриального заболевания, - синдрома Пирсона . Для него, также как и для СКС, характерно наличие крупных делеций в мтДНК, однако, преимущественно локализованных в митохондриях клеток костного мозга. Клинические проявления возникают в первые дни после рождения и характеризуются злокачественной сидеробластной анемией, а в ряде случаев, панцитопенией (угнетением всех кроветворных ростков костного мозга) и инсулинзависимым сахарным диабетом, возникающим в результате фиброза поджелудочной железы. Большинство больных с этим синдромом погибает в первые 1—2 года жизни, однако, у тех, кого удается спасти путем частых и интенсивных гемотрансфузий, спустя несколько лет может развиться СКС в результате увеличения содержания мутантной мтДНК в мышечных и нервных клетках больного.

Синдром МELAS - заболевание, обусловленное точковыми мутациями в митохонд-риальной ДНК. Возраст начала заболевания широко варьирует от младенческого до взрослого, однако наиболее часто первые признаки обнаруживаются в возрасте от 5 до 15лет. В большинстве случаев болезнь дебютирует инсультоподобными эпизодами, злокачественными мигренями или задержкой психомоторного развития. Наиболее часто инсульты локализуются в височной, теменной или затылочной долях головного мозга, сопровождаются гемипарезом и гемианопсиеи и имеют тенденцию к быстрому восстановлению.

Причиной возникновения инсультов является митохондриальная ангиопатия, характеризующаяся избыточной пролиферацией митохондрий в стенках артериол и капилляров сосудов мозга. По мере прогрессирования заболевания, на фоне рекуррентного характера инсультов нарастает неврологическая симптоматика — у бального возникают мышечная слабость, судороги, миоклонии, атаксия и нейросенсорная тугоухость. В небольшом проценте случаев помимо неврологической симптоматики возникают эндокринные расстройства в виде сахарного диабета и гипофизарного нанизма.

Диагностика этого заболевания, также как и при СКС и синдроме Пирсона, проводится с использованием биохимического, морфологического и молекулярно-генетического методов. Наиболее частой мутацией в мтДНКявляется однонуклеотид-ная замена А ~> G в 3243-ем положении. Эта мутация приводит к инактивации транскрипционного терминатора, заключенного внутри гена тРНК Leu. Таким образом, последствием этой мутации является изменение транскрипционного соотношения рРНК. и мРНК и снижение эффективности трансляции. Вторая по частоте мутация, приводящая к возникновению синдрома MELAS - замена Т -> С в 3271-ом положении мтДНК.

Синдром множественных делеций мтДНК. наследуется в соответствии с менделевскими закономерностями, наиболее часто по аутосомно-доминантному типу. Характерный признак этих заболеваний - наличие делеций нескольких участков мтДНК, обусловливающих нарушение структуры и функционирования ряда митохондриальных генов. Механизм возникновения этих нарушений до конца не выяснен. Возможно в его основе лежит возникновение мутаций в ядерных регуляторных генах, контролирующих репликацию мтДНК. Мутации в этих генах могут либо облегчать процесс возникновения перестройки мтДНК, либо снижать активность факторов, распознающих или элиминирующих спонтанно возникающие перестройки.

В настоящее время картировано три таких гена — в области хромосом 10q 23.3-24, 3р 14.1 -21 и 4q35 — однако, идентифицирован только один - который кодирует фермент аденин-нуклеотид-транслоказу 1, снижение концентрации которой приводит к нарушению метаболизма аденина и нарушению процессов репликации.

Клинические проявления заболеваний, обусловленных множественными деле-циями мтДНК, очень полиморфны, возникают во 2-3 десятилетии жизни, и характеризуются вовлечением многих систем организма (нервной, эндокринной, мышечной, глаз и др.). Наиболее часто у больных наблюдается наружная офтальмоплегия (нарушение нормальных движений глазных яблок), генерализованная миопатия, периферическая полинейропатия, поражение слуховых и зрительных нервов, катаракты, снижение роста, гипопаратиреоз. Для заболевания характерен лактат-ацидоз и феномен «рваных красных волокон» в мышечных биоптатах.

Еще одной группой заболеваний с нетрадиционным типом наследования являются болезни, в основе развития которых лежит феномен геномного импринтинга — различной экспрессии у потомства гомологичных генов, полученных от отца или матери, Термин «импринтинг» в генетике был впервые использован Г. Кроузом в 1960 г. для объяснения элиминации хромосом отцовского происхождения у насекомых. Известно, что для большинства известных генов человека характерна двухаллельная экспрессия. Однако существует ряд генов, локализованных в, так называемых, импринтинговых участках, для которых показана моноаллельная экспрессия, т.е. экспрессируетсн только отцовский или только материнский аллель, а другой оказывается функционально неактивным.

Избирательная супрессия тех или иных генов возникает при их трансмиссии через женские или мужские половые клетки. Таким образом, под геномным импринтингом понимают эпигенетический процесс, приводящий к стойким функциональным различиям экспрессии гомологичных генов, полученных от одного из родителей. Показано, что основную роль в возникновении геномного импринтинга играет избирательное метилирование цитозиновых оснований ДНК в процессе спермато- илиоогенеза, в результате которого прекращается транскрипция генов импринтингового региона.

В настоящее время хорошо известно влияние ряда отцовских и материнских генов на вес плода, степень развития плаценты и другие особенности внутриутробного развития. Наличие генов, подверженных импринтингу, четко установлено для хромосом 7, И, 15. Предполагается, что такие гены присутствуют и в хромосомах 2, 3,6, 14 и 20. К настоящему моменту идентифицировано не менее 30 импринтированных генов, часто группирующихся в кластеры. По некоторым данным таких генов не менее 100.

К настоящему времени идентифицировано несколько механизмов возникновения БГИ.
1. Однородительская дисомия (ОРД) — наличие у больного двух хромосом с импринтинговыми участками, полученными от одного из родителей. В этом случае человек имеет нормальный кариотип (46 хромосом), однако, обе хромосомы одной из пар получены им от одного из родителей. Причин возникновения ОРД несколько, но наиболее вероятны из них четыре: а) нерасхождение хромосом во втором мейотическом делении с образованием совершенно идентичных хроматид; б) нерасхождение хромосом в первом делении мейоза с возникновением негомологичных хромосом; в) исправление возникшей при делении клеток трисомии или моносомии по хромосомам, содержащим импринтированные гены; г) соматическая рекомбинация хромосом, т.е. обмен между несестринскими хроматидами гомологичных хромосом в соматических клетках.
2. Хромосомные перестройки в импринтинговых участках, содержащих экспрессирующиеся гены. Наиболее распространены микроделеции, выявляемые специальными цитогенетическими методами (прежде всего FISH-анализом), а также транслокации и инверсии определенного хромосомного региона.

3. Танковые мутации в генах имприктинговых регионов.
4. Делеции в области импринтинговых центров, контролирующих процессы метилирования хромосом.

Наиболее часто эффект геномного импринтинга выступает в качестве этиологического фактора при мутациях в хромосоме 15. Показано, что при наличии ОРД хромосомы 15 материнского происхождения илиделеции сегментов хромосомы 15qll-13 отцовского происхождения возникает синдром Прадера-Вилли, в то время как ОРД этой хромосомы отцовского происхождения или делеция сегментов ql1-I3 на 15-й хромосоме, полученной от матери, приводят к появлению синдрома Энгельмана. Для демонстрации различий фенотипических проявлений, особенностей генетических механизмов возникновения и профилактики этих синдромов приводим их краткие характеристики.