Здавалка
Главная | Обратная связь

Теломераза как мишень для лекарственных препаратов



С раковыми опухолями очень тяжело бороться, так как иммунная система организма их не опознает как чужеродные. Кроме того, раковые клетки бессмертны и будут продолжать делиться при любых условиях. Поскольку в большинстве видов опухолей бессмертие клеток достигается за счет присутствия в них теломеразы, именно она могла бы быть целью для препаратов против рака. Если какой-либо препарат сможет отключить теломеразу в раковых клетках, процесс сокращения теломер возобновится, по мере деления клеток теломеры разрушатся, возникнут мутации и клетки погибнут.

Экспериментальные препараты, воздействующие на активную теломеразу, тестируются на мышах, и некоторые уже перешли к клиническим испытаниям. Geron Corporation в настоящее время испытывает на людях препараты, использующих ингибирование теломеразы двумя различными способами. Один — это вакцина (GRNVAC1), а другой — липидный препарат (GRN163L). В действительности во многих типах раковых клеток, выращенных в культуре, подавление теломеразы ведет к быстрой гибели популяции клеток. Между тем существуют определенные препятствия к развитию такого рода лекарств, например, существование альтернативного механизма удлинения теломер[11]. Есть свидетельства, что альтернативные методы поддержания длины теломер и хранения ДНК применены в стволовых раковых клетках. Geron Corp., однако, заявляет, что им удалось уничтожить и стволовые раковые клетки при помощи их ингибитора теломеразы GRN163L. Этот ингибитор присоединяется непосредственно к РНК-шаблону теломеразы. Даже единичная мутация шаблона могла бы полностью лишить теломеразу ее способности удлинять теломеры и таким образом лишить клетку возможности бесконечно делиться. В этом случае не может начаться гликолиз, а также не может начаться экспрессия 70 раковых генов Блэкбёрн (Blackburn et al).

Поскольку Блэкбёрн показала, что большинство негативных эффектов теломеразы исчезают при повреждении РНК-шаблона, этот шаблон является довольно эффективной мишенью. Однако если даже некоторые из раковых клеток используют альтернативный метод удлинения теломер, они не погибнут, если РНК-шаблон теломеразы будет заблокирован. По мнению Блэкбёрн, неправильно считать, что только теломераза отвечает за удлинение теломер. Предотвращение в раковых клетках гликолиза, а также предотвращение экспрессии 70 «плохих» генов, вероятно, может убить раковые клетки, не использующие теломеразу.

Примечания

1. Olovnikov AM. A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon. J Theor Biol. 1973 Sep 14;41(1):181-90

2. Greider, C.W. & Blackburn, E.H. (1985) «Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts.» Cell v.43, (2 Pt. 1) pp. 405—413.

3. Сайт Нобелевской премии.

4. Cohen S, Graham M, Lovrecz G, Bache N, Robinson P, Reddel R (2007). «Protein composition of catalytically active human telomerase from immortal cells». Science 315(5820): 1850-3. PMID 17395830.

5. Ученые докопались до механизма клеточного бессмертия

6. Blasco MA. Telomeres and human disease: ageing, cancer and beyond. Nat Rev Genet2005 Aug;6(8):611-22. PMID 16136653

7. Файл:Free text.png Yamaguchi H, Calado RT, Ly H, Kajigaya S, Baerlocher GM, Chanock SJ, Lansdorp PM, Young NS. Mutations in TERT, the gene for telomerase reverse transcriptase, in aplastic anemia. N Engl J Med. 2005 Apr 7;352(14):1413-24. PMID 15814878 Free text after registration

8. Файл:Free text.png Zhang A, Zheng C, Hou M, Lindvall C, Li KJ, Erlandsson F, Bjorkholm M, Gruber A, Blennow E, Xu D.Deletion of the telomerase reverse transcriptase gene and haploinsufficiency of telomere maintenance in Cri du chat syndrome. Am J Hum Genet. 2003 Apr;72(4):940-8. Epub 2003 Mar 10. PMID 12629597

9. Marrone A, Walne A, Dokal I. Dyskeratosis congenita: telomerase, telomeres and anticipation. Curr Opin Genet Dev. 2005 Jun;15(3):249-57. PMID 15917199

10. Armanios M, Chen JL, Chang YP, Brodsky RA, Hawkins A, Griffin CA, Eshleman JR, Cohen AR, Chakravarti A, Hamosh A, Greider CW. Haploinsufficiency of telomerase reverse transcriptase leads to anticipation in autosomal dominant dyskeratosis congenita. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Nov 1;102(44):15960-4. PMID 16247010

11. Bryan TM, Englezou A, Gupta J, Bacchetti S, Reddel RR. Telomere elongation in immortal human cells without detectable telomerase activity. EMBO J. 1995 Sep 1;14(17):4240-8.PMID 7556065

10. Guenther Witzany (2007). Telomeres in Evolution and Development from Biosemiotic Perspective. Nature Precedings: doi:10.1038/npre.2007.932.1

 







©2015 arhivinfo.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.