Практически любая патология, развивающаяся у недоношенных детей, может осложниться кровоточивостью или развитием декомпенсированного ДВС-синдрома.

Таблица 2. Уровни содержания факторов свертывания крови у новорожденных и сроки их возрастания до уровней содержания у взрослых (А.В. Мазурин, И.М. Воронцов, 1985)

Наименование факторов	Уровень содержания фактора
При рождении	У детей старше 1 года	Сроки нормализации
I – Фибриноген (г/л)	1,5-2,0	2,5-3,0	Через 2-4 дня
II – Протромбин (%)*	24-65	80-100	Через 10 дней
V – Проакцелерин (%)*	70-170	75-100	До рождения
VII – Проконвертин (%)*	20-50	75-100	Через 2-12 месяцев
VIII – Антигемофильный глобулин А (%)*	70-150	60-250	До рождения
IX – Антигемофильный глобулин В (%)*	15-60	50-150	Через 3-9 месяцев
X – фактор Стюарта – Прауэр (%)*	20-55		Через 2-12 месяцев
XI – фактор Розенталя (%)*	15-70		Через 1-2 месяца
XII – фактор Хагемана (%)*	25-55		Через 9-14 месяцев
XIII – Фибринстабилизирующий (%)*			До рождения
Антикоагулянты и фибринолитическая система
Антитромбин II (%)*	60-80	75-125	Через 10 дней
Антитромбин III (%)*	55-75	70-125	Через 3-6 месяцев
Гепарин (с)		4-5	Через 10-30 дней
Плазминоген (%)*	20-45		Через 3-6 месяцев
Примечание: * % от нормального содержания у взрослых.

 Исследование пуповинной крови подтверждает тромбогенную направленность гемостаза при рождении. При этом регистрируются:

• высокие концентрации V, VIII, XII факторов, свидетельствующие об активации внутреннего пути коагуляции;

• высокая ристоцетин-индуцируемая агрегация тромбоцитов, сохраняющаяся в течение всей первой недели жизни ребенка;

• повышенная агрегация тромбоцитов пуповинной крови, индуцированная АДФ, коллагеном, тромбином и арахидоновой кислотой, однако она варьирует и имеет тенденцию к более низким показателям относительно норм взрослых людей (так, в венозной крови, уже через несколько часов после рождения она оказывается в 6 раз более низкой);

• присутствие именно в пуповинной крови больших агрегатов при использовании коллагена и адреналина, в то время как в венозной крови в течение всей первой недели жизни они вообще не определяются из-за меньшей доступности α-адренергических рецепторов;

• высокий (160%) уровень ФВ, обеспечивающего прежде всего, адгезию к субэндотелию, микрофибриллам и коллагену в месте травмы сосудов, активированных первичными индукторами тромбоцитов. Его уровень адекватен высокой ристоцетин-агрегации. Концентрация и относительное содержание активных высокомолекулярных мультимеров ФВ в пуповинной крови выше, чем в крови детей старшего возраста и взрослых. Состав ФВ в пуповинной крови сходен с составом ФВ в пуле хранения эндотелия. Эта особенность, видимо, является причиной положительного теста агрегации тромбоцитов из пуповинной крови с малыми дозами ристоцетина и вносит вклад в укороченное время кровотечения у новорожденных.

Активация свертывающей системы приводит к парадоксальным изменениям в лабораторных тестах: с одной стороны, выявляется удлинение времени свертывания в одностадийном исследовании, с другой стороны, время свертывания цельной крови, исследованное различными методами, укорочено по сравнению с нормальным у взрослых людей. Все эти данные свидетельствуют о том, что активация гемостаза в родах носит ограниченный и строго регулируемый характер. Противосвертывающая система. Из трех важнейших ингибиторов тромбина – АТ III, кофактора гепарина II, α₂-макроглобулина – последний играет большую роль у новорожденных, чем у взрослых, так как концентрация других ингибиторов относительно снижена. Антикоагулянтная активность крови у доношенного новорожденного (табл. 2, 3) представлена низким (55-60% от уровня у взрослого) содержанием АТ III (его уровень достигает значений у взрослого к 6-месячному возрасту), существенным снижением содержания протеинов С и S на фоне повышенного в первые 10 дней жизни ребенка уровня гепарина.

Таблица 3. Содержание физиологических антикоагулянтов в динамике первой недели жизни здоровых новорожденных (M ± m) (Н.П. Шабалов с соавт., 2008)

Показатели	При рождении (пуповинная кровь)	3 день жизни	5-6 дни жизни
АТ-III (г /л)	0,15 ± 0,01	0,13 ± 0,01*	0,17 ± 0,002**
α₁-Антитрипсин (г/л)	1,6 ± 0,12	1,84 ± 0,04	1,8 ± 0,02
α₂-Макроглобулин (г/л)	3,35 ± 0,26	3,0 ± 0,005	3,07± 0,24
Протеин С (% )	50,1 ± 1,6	69,0 ± 1,9*	71,3 ± 0,5*
C1-нгибитор (г/л)	0,15 ± 0,01	0,16 ± 0,01	0,18 ± 0,01*
Примечание: * р < 0,05 по сравнению с пуповинной кровью; ** р < 0,05 по сравнению c показателями на 3 cутки.

 Выраженная депрессия противосвертывающих механизмов четко демонстрирует склонность к тромбозам. Однако в первый день жизни у новорожденных отмечается повышенная антикоагулянтная активность. Помимо этого, при исследовании пуповинной крови находят циркулирующий фетальный антикоагулянт. Предполагают, что фетальный антикоагулянт потенцирует активность кофактора гепарина II. Видимо, он поступает в кровь плода из крови матери и (или) синтезируется в плаценте. Длительность циркуляции фетального антикоагулянта в крови новорожденного неизвестна, однако он в течение недели обнаруживается в крови недоношенных детей, больных респираторным дистресс-синдромом, у которых часто причиной патологии является недоразвитие сурфактанта. За исключением этих особенностей, активность ингибирования тромбина остается более низкой у новорожденных детей по сравнению со взрослыми. Плазменная концентрация протеина С в неонатальном периоде значительно ниже, чем у взрослых, и остается сниженной в течение первого полугодия жизни. Концентрация общего протеина S у новорожденных также снижена, однако функционально это практически несущественно, потому что большая его часть находится в свободной форме. Уровень С₄-связывающего протеина у новорожденных также низкий. В раннем детстве плазменная концентрация тромбомодулина повышена, в последующем (после десяти лет) она постепенно снижается до значений у взрослых. Существующая разница плазменных концентраций различных белков гемостаза у плодов и новорожденных объясняется сниженной продукцией и ускорением клиренса. Проведенные исследования показали, что у здоровых новорожденных имеет место ускоренный клиренс фибриногена по сравнению со взрослыми, а также меньший период полувыведения антитромбина. В то же время ускоренный в целом метаболизм новорожденных и детей раннего возраста вносит вклад в относительно быстрое выведение коагуляционных белков. Активация системы коагуляции в момент рождения не влечет за собой значимого потребления факторов свертывания крови и не является причиной низкой активности ряда компонентов гемостаза, а представляет собой жестко контролируемый, ограниченный процесс. Фибринолитическая система крови. В неонатальном периоде концентрация плазминогена и α₂-антиплазмина достоверно ниже, чем у взрослых, в то время как уровень α₂-макроглобулина – выше. Концентрация тканевого активатора плазминогена (t-PA) и ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) у плодов снижена, но после рождения ребенка происходит значительное нарастание их активности в крови. Начиная с 1-х суток жизни, их концентрация достоверно превышает нормальную для взрослых людей. Плазминоген, как и фибриноген, имеет фетальную форму, содержащую большее количество маннозы и сиаловой кислоты. Ферментная активность фетального плазминогена и его способность связываться с фибрином/фибриногеном ниже, чем у зрелой формы. В целом активность фибринолитической системы у новорожденных имеет разнонаправленные тенденции. Однако у здоровых новорожденных она сбалансирована, но качественно иным путем, чем у взрослых. Это происходит за счет активации фибринолиза по внешнему пути в результате воздействия клеточных киназ, в том числе и за счет их освобождения при гемолизе и цитолизе. В период родов происходит активация фибринолиза, свидетельством чего является укороченное время лизиса эуглобулинового сгустка и повышение уровня продуктов фибринолиза в плазме новорожденных. Транзиторно (в пределах первого часа жизни) регистрируется резко повышенная активность фибринолиза (за счет высокого уровня активаторов плазминогена при низком уровне их ингибиторов и тканевых активаторов плазминогена), большое количество гепарина, ПДФ в крови. В то же время способность плазмы генерировать плазмин в ответ на воздействие различных активаторов фибринолиза снижена, что является следствием относительно низкого содержания плазминогена (50-60% от уровня у детей старше одного месяца жизни и у взрослых). Этот показатель повышается до нормального к 6-месячному возрасту. Выраженное влияние на активацию этой системы оказывает время перевязки пуповины. Так, при ее перевязке через 3-5 минут после рождения активация фибринолитической системы отмечается у 80% новорожденных, в то время как при ранней перевязке – лишь у 3%. Однако не все звенья этой системы активированы. Так, например, XIIа-калликреин-зависимый фибринолиз существенно снижен. Таким образом, при рождении имеют место:

• во-первых, существенные различия по протромбиновому времени и агрегации тромбоцитов между показателями пуповинной и венозной крови в первые сутки жизни, что, вероятно, отражает особенности механизмов поддержания баланса местного гемостаза и влияние плацентарных факторов;

• во-вторых, разнонаправленность тромбоцитарного и плазменного компонентов гемостаза, сочетающаяся с повышенной свертываемостью цельной крови.

У здоровых доношенных детей, развивавшихся внутриутробно при неосложненном течении беременности у соматически здоровых матерей, описанные особенности гемостаза не сопровождаются какими-либо проявлениями склонности к кровоточивости и в дальнейшем в течение нескольких недель постепенно нивелируются.

Баланс в системе гемостаза сразу после рождения поддерживается несколькими механизмами. Тромбогенная направленность тромбоцитарного гемостаза уравновешивается:

• низкой прокоагулянтной активностью (главным образом за счет печеночных факторов);

• низкой адреналин-индуцированной агрегацией (ее связывают со снижением или блокадой адренорецепторов на тромбоцитах, что при гиперкатехоламинемии препятствует развитию тромбозов);

• низким содержанием плазминогена, возможно, связанным с его потреблением в ходе активного фибринолиза;

• низким уровнем фактора адгезии – фибронектина;

• повышенным содержанием ПДФ, выступающих в качестве антикоагулянта и антиагреганта.

Обращает на себя внимание относительно узкий диапазон колебаний ключевого фактора каталитического каскада – X фактора, что свидетельствует о напряженности и одновременно эффективности адаптации в коагуляционном звене.

Тромботическим осложнениям также препятствуют транзиторная гипокальциемия, отмечаемая в эти же сроки, задержка воды вследствие повышенной продукции вазопрессина и альдостерона, повышенное кровоснабжение легких, стимулирующее их метаболическую активность с общей фибринолитической направленностью регионарного гемостаза.

Переход к внеутробной жизни сопровождается развитием так называемых переходных состояний. В последующие вторые-третьи сутки жизни новорожденного возникают новые факторы, влияющие на гемостаз и требующие дополнительных механизмов поддержания гемореологии и транспорта кислорода. Среди них: транзиторная потеря массы тела и гипогидратация, окончательное функциональное закрытие Боталлова протока при сохранении возможности бидиректорального шунта, что гемодинамически влияет на состояние клеток крови и, следовательно, их вклад в гемостаз, максимально низкое давление в легочной артерии и транзиторная гипервентиляция, влияющая на газовый состав крови и усиленную работу дыхательных мышц, выраженная миграция лейкоцитов в ткани, транзиторный катар кишечника и начало всасывания молока, а следовательно, усиление мезентериального (портального) кровообращения, возможный мочекислый инфаркт (а следовательно, нарушение продукции урокиназы, обладающей эффектом неферментного фибринолиза), начало полового криза – отсутствие эстрогенов, обладающих антигемостатическими свойствами, транзиторный гипотиреоидизм (тиреоидные гормоны обладают антикоагуляционным эффектом), минимальные концентрации кортизола, инволюция фетальной коры надпочечников, продуцировавшей андрогены – стимуляторы гемостаза, катаболическая направленность обмена, сопровождающаяся на 4-й день жизни новорожденного максимальным уровнем жирных кислот в крови. Преобладающая часть перечисленных факторов вызывает повышенную напряженность всей гемостатической системы.

В связи с вышеперечисленным третьи сутки жизни ребенка характеризуются соответствующей сменой ситуации, в том числе и в системе гемостаза. В этот период система гемостаза новорожденного характеризуется признаками гипокоагуляции. Это касается как плазменного, так и клеточного звена данной системы.

В этот период выявляется:

• максимальный разброс уровней VII, VIII, IX, XII факторов, высокомолекулярного кининогена, АТ-III, протеина С, ПДФ, α₂-макроглобулина. При этом усиливается общая гипоагрегационная и гипокоагуляционная тенденции: снижаются уровни V и VIII факторов;

• снижение уровня факторов протромбинового комплекса (витамин-К-зависимых прокоагулянтов крови – II, VII, IX, X факторов) в плазме крови до 30-40% от уровня взрослых из-за сравнительно низкой белковосинтетической функции печени и дефицита витамина К на 2-3-й день жизни у большинства детей (с максимальным снижением на 3-6 день жизни). К 8 дню жизни уровень этих факторов достигает значений первого дня жизни. Т. е. указанные факторы хорошо синтезируются печенью новорожденных уже с первых дней жизни, однако этот процесс является незавершенным из-за недостатка выработки витамина К и недостаточного их карбоксилирования. И хотя в последующем отмечается повышение витамин К-зависимых прокоагулянтов, но даже к 6 месяцам жизни малыша уровень большинства из них ниже, чем у взрослых;

• снижение способности к генерации тромбина плазмы новорожденных до 50% от уровня взрослого, но и к 6 месяцам жизни она на 20% ниже в сравнении с показателями взрослых;

• максимально низкий уровень АТ III на 3-и сутки жизни, что, вероятно, обусловлено наибольшей напряженностью механизмов адаптации, в том числе и механизмов гемостаза, в эти сроки. Однако, несмотря на то, что уровень АТ III у новорожденных снижен, общая антитромбиновая активность плазмы у новорожденных не отличается от таковой у взрослых, вероятно, за счет содержания других антикоагулянтов;

• изменение профиля ингибиторов: вместо АТ-III повышается уровень содержания протеина С, α₁-антитрипсина и С₁-ингибитора. Возможно, это отражает реакцию на предшествующую активацию фибринолиза, ингибитором которого является С₁-ингибитор;

• резкое падение активности фибринолиза уже через один час жизни ребенка, с сохранением на протяжении первых двух суток дефицита фибринолиза (особенно выраженного у недоношенных). Плазминоген сразу после рождения (так же, как и фибриноген) – фетальный и имеет пониженную энзиматическую активность, а также в меньшей степени связывается с рецепторами плазминогена;

• увеличение адгезивно-агрегационной способности тромбоцитов: она становится такой же, как у взрослых, по отношению к различным агрегантам, в разные отрезки жизни новорожденного, но считается, что это происходит на 3-4-е сутки его жизни. Причем адгезия обеспечивается возрастанием содержания фибронектина при одновременном снижении уровня ФВ.

Наличие гипокоагуляционной направленности гемостаза на 3-5-е сутки жизни ребенка является биологически целесообразным явлением, так как обеспечивает микроциркуляцию в условиях гемодинамической адаптации. Этому соответствует и транзиторная гипокальциемия. Повышенное содержание острофазовых белков сочетается со снижением содержания иммунодепрессанта α-фетопротеина. В то же время наличие физиологической желтухи на разных сроках выполняет и регуляторную миссию, так как непрямой билирубин, содержание которого существенно повышено в крови в данный период, тормозит агрегацию тромбоцитов. Помимо этого, билирубин обладает и антиоксидантным эффектом, а, как отмечалось ранее, у новорожденных регистрируется активация процессов перекисного окисления липидов.

По мере роста новорожденного происходит существенное изменение гормональной ситуации. К концу первой недели жизни ребенка происходит постепенное выведение плацентарных и материнских гормонов и активное функционирование собственных гипофиза и щитовидной железы, осуществляется смена уровня катехоламинов и глюкокортикоидов, снижается уровень перекисного окисления липидов. Помимо этого, в этот же период жизни за счет асептического воспаления продолжается облитерация (анатомическое закрытие) сосудов пуповины, артериального и венозного протоков. Однако при этом сохраняется вероятность функционирования Аранциева протока, что создает возможность попадания части крови, оттекающей от кишечника, непосредственно в большой круг кровообращения (без ее прохождения через печень), что совпадает с так называемой фазой «нарастающего инфицирования кишечника», т. е. заселения кишечника нормальной микрофлорой.

В системе гемостаза в эти сроки отмечается повышение содержания II, XI факторов, ФВ, высокомолекулярного фибриногена при сохранении стабильного уровня X фактора, снижении концентрации V и VIII, XII факторов и белков острой фазы. Отмечается повышение уровней ведущих ингибиторов тромбина – АТ-III и протеина С, а также С₁-ингибитора. Считается, что активация последнего способствует стабилизации гемодинамических и гемостатических процессов, а также индуцирует завершение воспалительного процесса в пупочной ранке. В то же время отмечается тенденция к снижению исходно повышенного уровня ПДФ (в сравнении с третьим днем жизни), однако у большинства новорожденных он остается повышенным, что подтверждает наличие у большинства здоровых новорожденных латентно текущего рассеянного свертывания.

Нельзя оставить без внимания и такой вопрос, как состояние гемостаза у новорожденных, получавших и не получавших викасол в качестве профилактики геморрагической болезни, так как в гемостатических параметрах этих групп регистрируются некоторые различия. Так, у детей, у которых не проводилась профилактика геморрагической болезни новорожденных, на 3-и сутки жизни отмечается значительное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени и протромбинового времени, что указывает на склонность детей к гипокоагуляции. Обращает на себя внимание и более широкий диапазон колебаний параметров коагуляции у детей, не получавших викасол. Это еще раз демонстрирует необходимость введения препаратов витамина К всем детям в родильном зале с целью профилактики геморрагического синдрома. Помимо этого, у новорожденных, не получавших викасол, отмечается также снижение адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов, что указывает на снижение функциональной активности тромбоцитов в этот возрастной период.

Следует помнить, что значительное влияние на содержание витамина К в крови оказывают сроки перевязки пуповины и время первого прикладывания к груди. Ранняя перевязка пуповины до перекачивания крови из сосудов плаценты в кровоток ребенка приводит к значительному снижению уровня витамин К-зависимых факторов. Прикладывание к груди в первые 2 часа после рождения также значительно уменьшает послеродовый дефицит факторов свертывания крови по сравнению с теми же показателями через 6-8 часов.

Исходя из вышеизложенного, следует отметить, что наибольшей напряженностью системы гемостаза характеризуются третьи сутки жизни ребенка, в то время как ее различные параметры имеют максимальную вариабельность на разных сроках. Однако ряд факторов все же сохраняют стабильность в течение всей первой недели жизни ребенка.

Максимальная вариабельность или широкий размах колебаний параметров (функциональной активности тромбоцитов, прокоагулянтов и антикоагулянтов) у одного и того же ребенка в процессе общей адаптации рассматривается как показатель активного участия и наличия резервных возможностей системы гемостаза, которая оперативно реагирует на быстро меняющиеся метаболические, гормональные, гемодинамические, иммунологические и другие изменения, происходящие в организме ребенка в раннем неонатальном периоде. Выраженный колебательный характер большинства гемостатических параметров у одного и того же здорового доношенного новорожденного в раннем неонатальном периоде является физиологическим явлением, позволяющим всем системам адаптироваться к внеутробной жизни. Свидетельством этого является то, что:

• у здорового новорожденного отсутствует клинические проявления тромбозов и геморрагического синдрома, несмотря на гиперкатехоламинемию, активацию фибринолиза, низкую активность АТ III и колебания агрегации тромбоцитов;

• при отсутствии таких колебаний у новорожденного имеет место ограничение возможности его приспособления к дополнительным агрессивным воздействиям (охлаждению, катетеризации, оперативному вмешательству и др.), что проявляется путем развития геморрагических проявлений;

• вариации комбинаций концентраций про- и антикоагулянтов в сочетании с разнообразием ответов тромбоцитов на отдельные агрегаты у одного и того же новорожденного в разные временные отрезки его жизни без клиники тромбогеморрагических осложнений (т. е. индивидуальный гемостаз) подтверждают тесную связь гемостаза с процессами гомеостатической адаптации;

• выявлены механизмы поддержания баланса на различных этапах адаптации, которые касаются как особенностей адаптации внутри отдельных звеньев системы гемостаза, так и между компонентами системы: коагуляционным, тромбоцитарным и сосудистым.

Таким образом, переходные состояния новорожденного представляют собой динамичные перестройки всех функциональных систем и сопровождаются у здорового новорожденного адекватными изменениями в системе гемостаза, обеспечивающими адаптационные процессы. Динамика общего гемостатического потенциала может не отражать особенностей регионарного гемостаза. Различия показателей пуповинной и венозной крови подтверждает наличие ауторегуляции регионарного гемостаза.

В то же время у детей, родившихся преждевременно, особенно с очень малой массой при рождении, а также новорожденных, развивавшихся внутриутробно на фоне хронической гипоксии, при рождении отмечаются следующие выраженные тенденции:

• более низкие величины (в сравнении со здоровыми доношенными детьми) концентрации витамина К, витамин К-зависимых факторов свертывания крови (до 36-40%), факторов контакта (XII, прекалликреина, высокомолекулярных кининогенов), агрегационных свойств тромбоцитов;

• более активный транзиторный фибринолиз в первый час жизни с последующим более глубоким его угнетением при очень низком уровне плазминогена и антикоагулянтов;

• большая проницаемость и хрупкость сосудистой стенки.

Эти дети склонны к кровоточивости еще внутриутробно, а также в период родов и сразу же после рождения, причем эта тенденция продолжает нарастать в первый день жизни ребенка в отличие от доношенных, у которых она регистрируется на 3-6 сутки жизни. Это связано со снижением синтеза факторов свертывания в печени. Ситуация усугубляется тем, что у таких новорожденных, как правило, развиваются различные патологические состояния, обусловленные перенесенной перинатальной гипоксией. Помимо этого, у недоношенных новорожденных отмечается более выраженная депрессия физиологических антикоагулянтов (уровень АТ III составляет 10-50%, протеина С – 20-60%), фактора Хагемана, а также компонентов фибринолитической и калликреин-кининовой системы. Эти особенности обусловливают меньшую устойчивость системы гемостаза, большую частоту развития как кровоточивости, так и тромбозов в этой группе новорожденных.

Практически любая патология, развивающаяся у недоношенных детей, может осложниться кровоточивостью или развитием декомпенсированного ДВС-синдрома.

У детей, родившихся от матерей с сахарным диабетом, тяжелыми гестозами, с острой интранатальной асфиксией, полицитемией, усугубленными постановкой сосудистых катетеров, из-за сгущения крови, ее гипервязкости и гиперкоагуляции, повышенной агрегационной активности тромбоцитов и нарушения свойств эндотелия сосудов имеется тенденция к формированию микросгустков и развитию тромбозов. По данным П.Н. Шабалова с соавт. (1998), частота обнаружения тромбозов при вскрытии у детей, умерших в первые часы и дни жизни, большая, чем в любой другой период жизни человека. У каждого 3-4-го умершего новорожденного при вскрытии находят распространенные геморрагии, хотя большая часть их, безусловно, носит вторичный характер, обусловленный основным заболеванием, осложнившимся геморрагическим синдромом. Сочетание тромбозов и кровоточивости типично для декомпенсированного синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, к которому и предрасположены новорожденные вследствие рассмотренных ранее особенностей системы гемостаза. Таким образом, в раннем неонатальном периоде (особенно в первый день жизни) дети склонны как к тромботическим, так и геморрагическим осложнениям. На протяжении первого полугодия жизни система гемостаза изменяется в соответствии с изменившимися условиями существования и к 6 месяцам жизни ребенка достигает того же статуса, как в зрелом организме. Поэтому коррекция нарушений гемостаза у плодов и детей первых шести месяцев жизни часто требует отличного от взрослых подхода.

NBВажно знать, что:

12 Следующая ⇒