Главная | Обратная связь

Жизненный цикл медиатора

Этот и следующие разделы данного пособия посвящены химическим аспектам работы нервной системы, описанию различных медиаторных систем и психотропных препаратов. Однако, прежде чем перейти к конкретным веществам, осуществляющим и регулирующим синаптическую передачу, следует рассмотреть жизненный цикл "обобщенного" медиатора. Он включает в себя следующие стадии: синтез, загрузку в везикулу и транспорт в пресинаптическое окончание; выделение в синаптическую щель; связывание с рецептором на постсинаптической мембране; инактивацию.

Образование медиатора часто происходит непосредственно в пресинаптическом окончании. Это возможно тогда, когда процесс синтеза является химически относительно простым и не требует каких-либо труднодоступных предшественников. Если эти условия не выполняются, образование медиатора идет в теле нейрона. Особенно это характерно для пептидных медиаторов, возникающих в результате "вырезания" из более крупных белковых молекул. С синтезом каждого конкретного медиатора связаны специфические ферменты, осуществляющие соответствующие реакции. От их количества и активности в конечном счете зависит активность медиаторной системы.

Синтезированные в теле нейрона молекулы медиатора переносятся сначала в эндоплазматическую сеть, а затем в аппарат Гольджи. Этот органоид обеспечивает экзоцитоз медиаторов, предварительно упаковывая их в мембранные пузырьки – везикулы. Образовавшиеся везикулы с помощью быстрого аксонного транспорта переносятся в пресинаптические окончания.

В случае, когда медиатор синтезируется сразу в пресинаптическом окончании, аппарат Гольджи способен формировать пустые везикулы. Они аналогичным образом переносятся по аксону. Заполнение пузырьков медиатором осуществляется непосредственно в пресинаптическом окончании (за счет работы специальных молекулярных насосов). Число скапливающихся в пресинаптичеком окончании везикул измеряется тысячами. Истощение запасов медиатора даже при интенсивной передаче информации происходит весьма редко (обычно на фоне действия специальных фармакологических агентов).

Каждый нейрон производит только один основной медиатор (ацетилхолин, дофамин и т.п.). Однако в пресинаптическом окончании нередко можно обнаружить и другие вещества, способные к передаче нервных сигналов. Это так называемые комедиаторы (например, пептиды). Они обнаруживаются в очень небольших количествах и обычно находятся в везикулах, отличающихся по форме и размеру от пузырьков с основным медиатором.

Выброс содержимого везикул запускается в момент прихода в пресинаптическое окончание потенциала действия (рис. 10). При этом, по существу, происходит превращение электрического сигнала в химический. Такое превращение представляет собой довольно сложную задачу и реализуется в несколько этапов. Первый из них заключается в открывании потенциал-зависимых Са²⁺-каналов.

Каналы подобного рода широко распространены в нервной системе. В данном случае они находятся в мембране пресинаптического окончания и открываются при его деполяризации, которая вызывается приходом ПД. В результате в клетку входит определенная порция ионов Са²⁺, и их содержание внутри окончания возрастает в 10-100 раз. Понятно, что чем больше концентрация Са²⁺ во внешней среде, тем больше будет число вошедших ионов.

Основное назначение ионов Са²⁺ в пресинаптическом окончании – это воздействие на сложный белковый комплекс, встроенный в мембрану везикул. Комплекс этот включает белки, ответственные за фиксацию ("заякоривание") пузырька в цитоплазме пресинаптического окончания и за его контакт с пресинаптической мембраной. Под действием Са²⁺ (предполагается, что для этого нужно четыре иона) везикула приходит в движение. Достигая пресинаптической мембраны, пузырек "слипается" с ней, в результате чего медиатор попадает в синаптическую щель. Весь этот процесс протекает очень быстро – в течение 1-5 мс. Интересно, что примерно через 10 с можно наблюдать процесс восстановления везикул: они отделяются от пресинаптической мембраны и возвращаются в пресинаптическое окончание. В дальнейшем эти пустые пузырьки могут быть вновь заполнены медиатором.

Интересно, что через кальциевые каналы способны проникать и ионы Mg²⁺, конкурируя с кальцием. Следовательно, появление в межклеточной среде магния уменьшает итоговое число вошедшего в окончание кальция. Поэтому введение большого количества Mg²⁺, (например, в форме магнезии – MgSo₄) приводит к уменьшению выброса медиатора и, следовательно, к ослаблению синаптической передачи сигналов.

Попав в синаптическую щель, медиатор менее чем за 1 мс вступает во взаимодействие со встроенными в пресинаптическую мембрану специализированными белковыми рецепторами. Пространственная организация такого рецептора предусматривает существование у него "активного центра" - участка в белковой молекуле, имеющего определенную форму и распределение зарядов. Такому участку строго соответствует пространственная конфигурация медиатора и распределение зарядов на его молекуле. Активный центр рецептора и медиатор способны формировать комплекс (по принципу «ключ к замку»). Непосредственным следствием этого является активация рецептора, а следствием относительно отдаленным – развитие постсинаптических потенциалов и запуск ПД.

Контакт медиатора и рецептора может приводить к разным последствиям в зависимости от того, к какому типу принадлежит тот или иной конкретный рецептор. Типов этих, в наиболее общем случае, выделяют два – ионотропные и метаботропные рецепторы.

Активация метаботропного рецептора (рис. 11) приводит к изменению внутриклеточного метаболизма, то есть течения некоторых биохимических реакций. С внутренней стороны мембраны к такому рецептору присоединен целый ряд других белков, выполняющих частью ферментативные, частью передающие ("посреднические") функции. Белки-посредники относятся к группе G-белков. Под влиянием активированного рецептора G-белок воздействует на белок-фермент, переводя его в активное "рабочее" состояние. Это значит, что запускается определенная химическая реакция. Суть ее состоит в том, что некоторая молекула-предшественник превращается в сигнальную молекулу – вторичный посредник.

Вторичные посредники - это мелкие, способные к быстрому перемещению молекулы или ионы, передающие сигнал внутри клетки. Этим они отличаются от "первичных посредников" – медиаторов и гормонов, передающих информацию от клетки к клетке. Наиболее известным вторичным посредником является цАМФ (циклическая аденозин-моно-фосфорная кислота), образуемая из АТФ с помощью фермента аденилатциклазы. Похожа на него цГМФ (гуанозин-моно-фосфорная кислота). Другими важнейшими вторичными посредниками являются инозитолтрифосфат и диацилглицерол, образуемые из компонентов клеточной мембраны. Чрезвычайно велика роль Са²⁺, входящего в клетку снаружи через ионные каналы или высвобождающегося из особых мест хранения внутри клетки ("депо" кальция). В последнее время много вниманию уделяется очень короткоживущему вторичному посреднику NO (оксиду азота). Показано, что NO способен передавать сигнал не только внутри клетки, но и между клетками (в том числе от постсинаптического нейрона к пресинаптическому).

Заключительный шаг в передаче химического сигнала – воздействие вторичного посредника на хемочувствительный ионный канал. Это воздействие протекает либо непосредственно, либо через дополнительные промежуточные звенья (например, ферменты). В любом случае происходит открывание ионного канала и развитие ВПСП либо ТПСП. Продолжительность и амплитуда их первой фазы будет определяться количеством вторичного посредника, которое, в свою очередь, зависит от количества выделившегося медиатора и длительности его взамодействия с рецептором.

Таким образом, механизм передачи нервного стимула, используемый метаботропными рецепторами, включат в себя несколько последовательных этапов. На каждом из них возможна регуляция (ослабление либо усиление) сигнала, что делает реакцию постсинаптической клетки более гибкой и адаптированным к текущим условиям. Вместе с тем, это же приводит к замедлению процесса передачи информации. Вот почему в ходе эволюции возникла потребность в более быстром пути проведения сигналов, в результате чего появились ионотропные рецепторы.

В случае ионотропного рецептора (см. рис. 13) чувствительная молекула содержит не только активный центр для связывания медиатора, но также ионный канал. Воздействие медиатора на рецептор приводит к практически мгновенному открыванию канала и развитию постсинаптического потенциала. По такому принципу работают, например, нервно-мышечные синапсы.

Инактивация является заключительным этапом жизненного цикла медиатора. Смысл этой стадии состоит в прекращении его действия на рецептор (прерывание сигнала). Действительно, ПД, распространяющиеся по мембране нервных клеток, являются дискретными, ограниченными во времени событиями. Для адекватной передачи сигнала с нейрона на нейрон эта дискретность должна сохраняться. Соответственно, синаптическая передача также должна быть ограничена во времени и иметь механизмы не только запуска, но и прекращения.

В простейшем случае инактивация осуществляется прямо в синаптической цели. При этом фермент эффективно разрушает все свободно плавающие молекулы медиатора. Конечно, часть из них все же успевает достичь постсинаптической мембраны. Однако и их связь с активными центрами рецепторов не является абсолютно стабильной. Дело в том, что взаимодействие лиганд-рецептор является обычно вероятностным. Это значит, что реально молекула медиатора находится в связи с активным центром, скажем, 2/3 времени, но 1/3 – свободно плавает в синаптической щели. Именно в этот момент она и может быть инактивирована.

Второй способ инактивации предполагает всасывание медиатора из синаптической щели с помощью особых белков-насосов. Эти белки могут находиться либо на мембранах глиальных клеток либо на пресинаптической мембране. В первом случае медиатор быстро переносится внутрь глиальных клеток, после чего разрушается специализированным ферментом. Во втором случае медиатор возвращается в пресинаптическое окончание (обратный захват). В дальнейшем он также может быть разрушен, но может и повторно загружаться в пустые везикулы. Последний вариант позволяет наиболее экономно расходовать те медиаторы, синтез которых связан для нейрона с определенными проблемами (мало предшественника, длительная цепочка реакций и т.п.).

Скорость процесса инактивации определяет общее время воздействия медиатора на рецептор. Именно от этого в конечном итоге зависит амплитуда постсинаптических потенциалов, а, значит, запуск ПД и продолжение проведения сигнала по нейронной сети. При повреждении элементов системы инактивации мы наблюдаем значительное увеличение эффективности синаптической передачи. Действительно, в этом случае выделившийся медиатор будет значительно дольше воздействовать на рецепторы, и амплитуда ВПСП либо ТПСП заметно возрастет.

Все нейроны делятся на типы в зависимости от медиатора, который они вырабатывают. При этом к названию медиатора прибавляется “-ергический”. Так, ацетилхолинергические нейроны, синтезирующие ацетилхолин, образуют ацетилхолинергическую систему, нейроны, синтезирующие глутаминовую кислоту – глутаматергическую систему и т.д.

Нейрон может быть связан с нейронами как своей медиаторной системы, так и других систем. Дело усложняется тем, что, как правило, рецепторов к одному медиатору не один тип, а два и более, причем для одного медиатора могут существовать как ионотропные, так и метаботропные рецепторы.

 

Вещества, влияющие на различные этапы жизненного цикла медиаторов, имеют огромное значение для жизни человека. Они образуют группу так называемых психотропных препаратов – соединений, влияющих на различные аспекты деятельности мозга: общий уровень активности, память, эмоциональные переживания и др. При этом наиболее часто используются вещества, изменяющие взаимодействие рецептора и медиатора, а также влияющие на хемочувствительные ионные каналы.

Вводя в организм молекулы, сходные по структуре с медиатором, можно наблюдать, как они соединяются с активными центрами соответствующих рецепторов и возбуждают их. В результате эффект применяемого препарата будет аналогичен действию самого медиатора. Вещества такого рода называют агонистами медиатора. Влияние агонистов на синапс нередко оказывается очень длительным и эффективным. Это объясняется тем, что прочность их связывания с рецепторами нередко больше, чем у медиатора, а системы инактивации не способны быстро удалить агонист из синаптической щели.

В более сложном случае вводимые извне молекулы лишь частично похожи на медиатор. Тогда, соединяясь с активными центрами рецепторов, они будут их занимать (т.е. прекращать к ним доступ медиатора; конкурировать с ним), но не будут возбуждать рецептор. В результате эффект применяемого препарата будет противоположен действию медиатора. Вещества такого рода называют конкурентными антагонистами (блокаторами) медиатора. Существует также понятие неконкуретного антагониста. В этом варианте вводимый препарат нарушает действие медиатора, блокируя хемочувствительные ионные каналы.

Часть агонистов и антагонистов медиаторов являются веществами природного происхождения. Их существование – результат длительных эволюционных процессов, в ходе которых одни живые организмы (прежде всего, растения) "изобретали" вещества, защищающие их от поедания другими организмами. Природными психотропными препаратами являются и яды животных-охотников (змеи, пауки и т.п.).

Вторая часть агонистов и антагонистов – синтетические соединения, создаваемые человеком. В ходе их разработки химикам и фармакологам приходится учитывать целый ряд требований. Во-первых, в структуре такого вещества должен присутствовать "ключевой" участок, соответствующий молекуле медиатора. Во-вторых, такой препарат должен быть устойчив к действию систем инактивации. В-третьих, он должен проникать через барьеры организма – гемато-энцефалический и, желательно, кишечный. Только в этом случае можно достичь мозга при введении в организм в виде таблетки либо инъекции. В настоящее время агонисты и антагонисты медиаторов (а также соединения, влияющие на синаптическую передачу другими путями) широко применяются в клинике. Вместе с тем, в больших дозах многие из них являются наркотиками и ядами, что также свидетельствует о необходимости их серьезного изучения.

 

Медиаторы очень разнообразны по своей химической структуре. В связи с этим среди них выделяют группы моноаминов (производных аминокислот), аминокислот, пептидов (цепочек аминокислот). Своеобразную химическую природу имеет ацетилхолин, с которого мы и начнем обзор основных медиаторных систем и связанных с ними психотропных препаратов.

Ацетилхолин

Ацетилхолин был первым из открытых медиаторов. По своему химическому строению он представляет собой соединение двух молекул – азотсодержащего холина и остатка уксусной кислоты. Синтез ацетилхолина осуществляется в основном в пресинаптических окончаниях с помощью фермента холинацетилтрансферазы. Затем медиатор переносится в пустые везикулы и хранится в них до момента выброса.

Ацетилхолин в качестве медиатора работает в трех функциональных блоках нервной системы. Это нервно-мышечные синапсы, периферическая часть вегетативной нервной системы и относительно немногочисленные области ЦНС.

Ацетилхолин является медиатором мотонейронов нервной системы, локализованных в передних рогах серого вещества спинного мозга и двигательных ядрах черепных нервов. Их аксоны направляются к скелетным мышцам и, разветвляясь, образуют с ними нервно-мышечные синапсы. При этом один аксон может устанавливать контакт с 5-5000 мышечных волокон; но каждое мышечное волокно управляется только одним синапсом. Размер нервно-мышечных синапсов в десятки раз больше, чем синапсов в ЦНС. Пришедший по аксону мотонейрона даже одиночный ПД вызывает выделение в синапсе очень значительного количества ацетилхолина. В результате развивающаяся на постсинаптической мембране деполяризация оказывается настолько велика, что всегда запускает ПД мышечной клетки. Этот ПД, в свою очередь, приводит к выбросу Са²⁺ из каналов эндоплазматической сети, активации двигательных белков и сокращению поперечнополосатого волокна.

В вегетативной нервной системе ацетилхолин в качестве медиатора вырабатывается нейронами, находящимися в ЦНС, а также в ганглионарных клетках парасимпатической части. Следовательно, при помощи этого медиатора передаются сигналы внутри вегетативных ганглиев, а также парасимпатические влияния непосредственно на внутренние органы.

В ЦНС ацетилхолин вырабатывается частью нейронов ретикулярных ядер моста, интернейронами базальных ганглиев (точнее, полосатого тела) и некоторых других локальных зон. Рассматривается роль этого медиатора в регуляции уровня бодрствования, системах памяти, двигательных системах.

Выделяясь из пресинаптического окончания, ацетилхолин действует на постсинаптические рецепторы. Рецепторы эти не однородны и различаются как местом локализации, так и рядом существенных свойств. Выделено два их типа, названных по своим агонистам. Первый тип, помимо ацетилхолина, возбуждается под действием алкалоида табака никотина (никотиновые рецепторы или Н-холинорецепторы). Второй тип активируется ацетилхолином и токсином мухомора мускарином (мускариновые рецепторы или М-холинорецепторы). Рассмотрим их подробнее.

Никотиновые рецепторы являются классическим примером ионотропных рецепторов, т.е. их ионный канал входит в состав рецептора и открывается немедленно после присоединения ацетилхолина. Канал этот характеризуется универсальной проницаемостью для положительно заряженных ионов. Однако, в обычных условиях (при открывании на фоне ПП) через их каналы наблюдается в основном входящий Na⁺-ток, вызывающий деполяризацию мембраны и возбуждение нейрона.

Н-холинорецепторы расположены на постсинаптической мембране поперечно-полосатых волокон скелетных мышц (нервно-мышечные синапсы), в синапсах вегетативных ганглиев и в меньшем, чем мускариновые рецепторы, количестве в ЦНС. Областью, наиболее чувствительной к никотину, являются вегетативные ганглии (особенно симпатические). Поэтому первые попытки курения приводят в значительным нарушениям в деятельности внутренних органов, скачкам кровяного давления, тошноте и т.п. По мере привыкания сохраняется в основном симпатический компонент действия – т.е. никотин начинает работать преимущественно как стимулятор многих систем организма. Присутствует также и центральное (на головной мозг) активирующее влияние ацетилхолина. Сверхдозы никотина (50 и более мг) вызывают резкое учащение сердцебиения, судороги и остановку дыхания.

Используясь во время курения как слабый наркотический препарат-стимулятор, никотин вызывает развитие не только привыкания, но и зависимости – ситуации, когда организм включает поступающий извне препарат в свой метаболизм, т.е. "рассчитывает" на его постоянный приток. При отказе от препарата происходит сбой в использующих его системах мозга. В результате наблюдается резкое ухудшение самочувствия, депрессия и т.п. (абстинентный синдром или синдром отмены). Таким образом, человеку, попавшему в зависимость, наркотик необходим уже не столько для того, чтобы почувствовать бодрость и эйфорию, сколько для возврата хотя бы к относительно "нормальному" уровню жизнедеятельности.

Наиболее известным антагонистом никотиновых рецепторов является d-тубокурарин – активное действующее начало яда, приготовляемого из некоторых южноамериканских растений. Основным его местом приложения являются нервно-мышечные синапсы. При этом происходит последовательное расслабление мышц пальцев, затем глаз, рук и ног, шеи, спины и, наконец, дыхательных. Длительность действия d-тубокурарина относительно невелика – 30-60 минут. Если все это время поддерживать искусственное дыхание, то после окончания срока действия тубокурарина какие-либо существенные повреждения организма отсутствуют.

Еще более сильное влияние на нервно-мышечный синапс оказывают нейротоксины змей. Например яд кобры содержит a-нейротоксин, практически необратимо связывающийся с никотиновым рецептором и блокирующий его. В яде присутствуют также b-нейротоксин, которые тормозит выделение медиатора из пресинаптического окончания.

Антагонисты никотиновых рецепторов головного мозга циклодол и акинетон применяют для ослабления симптомов паркинсонизма. Их введение снижает характерные для этого заболевания проявления двигательных нарушений.

Мускариновые рецепторы являются метаботропными. Они связаны с G-белками, и присоединение к ним ацетилхолина приводит к синтезу вторичных посредников.

Эти рецепторы находят как в ЦНС, так и на периферии, где они расположены на органах-мишенях парасимпатической нервной системы. Ионные последствия возбуждения мускариновых рецепторов весьма разнообразны. Так, в сердце наблюдается увеличение проводимости для ионов К⁺, что приводит к гиперполяризации и снижению частоты сокращений. В случае гладких мышц отмечаются изменения проводимости как для К⁺, так и для Na⁺; соответственно, возможна гипер- или деполяризация – в зависимости от конкретного органа.

В ЦНС отмечается снижение проводимости для К⁺ (деполяризация, возбуждающее действие). Вместе с тем, синапсы, содержащие мускариновые рецепторы, могут располагаться как на тормозных, так и на возбуждающих нейронах коры, базальных ганглиев и др. В связи с этим последствия блокады либо активации мускариновых рецепторов на поведенческом уровне оказываются очень индивидуальны.

В периферической нервной системе эффекты мускарина носят преимущественно парасимпатический характер. При отравлении мухоморами наблюдается тошнота, повышенное пото- и слюноотделение, слезотечение, боли в животе, снижение кровяного давления и сердечной активности. Количество мускарина, вызывающее развитие коматозного состояния и смерть, составляет 0,5 г.

Классическим антагонистом мускариновых рецепторов является атропин – алкалоид белены и дурмана. Его периферические эффекты прямо противоположны действию мускарина. Под влияние атропина происходит снижение тонуса мышц желудочно-кишечного тракта, учащается сердцебиение, прекращается слюноотделение ("сухость во рту"). Чрезвычайно характерно расширение зрачков. Наблюдаются и центральные (опосредуемые через ЦНС) эффекты: двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации.

Вместе с тем, ряд антагонистов мускариновых рецепторов обладает успокаивающим действием. Например, такой препарат как амизил относят к транквилизаторам и применяют при двигательных расстройствах.

 

Инактивация ацетилхолина происходит непосредственно в синаптической щели. Ее осуществляет фермент ацетилхолинэстераза, разлагающая медиатор до холина и остатка уксусной кислоты. В дальнейшем холин всасывается в пресинаптическое окончание и может вновь использоваться для синтеза ацетилхолина.

Ацетилхолинэстераза имеет активный центр, узнающий холин, и еще один активный центр, отрывающий ацетильную группу от исходной молекулы. Именно последний чаще всего является местом атаки специфических блокаторов. В качестве примера можно привести эзерин (физостигмин) – алкалоид одного из видов африканских бобовых, вызывающий сужение зрачка, слюнотечение, замедление сердечного ритма.

Синтетическим аналогом эзерина является прозерин (неостигмин), применяемый при болезни миастении. Ее симптомами служат быстрая мышечная утомляемость, непроизвольное опускание век, замедленное жевание. Введение блокаторов ацетилхолинэстеразы ослабляет патологические проявления. Показано, что у значительной части больных миастенией число никотиновых рецепторов примерно на 70% меньше, чем в норме. Причина этого состоит в том, что иммунная система больного вырабатывает антитела к никотиновым рецепторам. Эти антитела ускоряют разрушение рецепторов на мембране, ослабляя передачу в нервно-мышечном синапсе. Заболевания такого рода называют аутоиммунными.

Прозерин и сходные с ним препараты называют обратимыми блокаторами ацетилхолинэстеразы, и их действие прекращается через несколько часов после введения. Кроме этого, существуют необратимые блокаторы того же фермента. В таком случае нарушающее работу ацетилхолинэстеразы вещество вступает с белком в устойчивую химическую связь и выводит его из строя. Такими агентами-блокаторами являются различные нервно-паралитические газы (зарин и т.п.). Легко проникая через все барьеры организма, они вызывают судороги, потерю сознания и паралич. Смерть наступает от остановки дыхания. Для немедленного ослабления эффектов газов рекомендуется использование атропина; для восстановления деятельности ацетилхолинэстеразы – особые вещества-реактиваторы, отрывающие блокатор от фермента.

 

Моноамины

К медиаторам моноаминам относятся катехоламины, серотонин и гистамин. Все они являются производными различных аминокислот.

 

Катехоламины

К катехоламинам относятся три медиатора – норадреналин, адреналин и дофамин. Все они образуются из аминокислоты тирозина – незаменимый аминокислоты, которую мы получаем только с пищей.

 

Тирозин ® L-ДОФА ® дофамин ® норадреналин ® адреналин

 

Ключевой, наиболее медленной стадией является первая реакция превращения тирозина в L-ДОФА (диоксифенилаланин). И фермент, катализирующий эту реакцию – тирозингидроксилаза – имеет особое значение. Синтез катехоламинов осуществляется в основном в пресинаптических окончаниях. Затем они переносятся в пустые везикулы, где и хранятся до момента выброса.

Норадреналин

Катехоламин адреналин является гормоном надпочечников. Норадреналин играет важную роль как в центральной, так и в периферической нервной системе как медиатор.

На периферии норадреналин является медиатором в большинстве постганглионарных синапсов симпатической нервной системы. Воздействуя на внутренние органы, он оказывает действие, противоположное ацетилхолину.

Выделяясь из пресинаптического окончания, норадреналин действует на постсинаптические рецепторы. Эти рецепторы подразделяются на два типа, которые названы альфа- и бета-адренорецепторами. Оба они являются метаботропными. Разница состоит в том, что альфа-адренорецепторы в качестве вторичных посредников используют инозитолтрифосфат, диацилглицерол и ионы Са²⁺. Бета-адренорецепторы соединены с ферментом аденилатциклазой, участвующим в синтезе циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Именно исследование бета-адренорецепторов позволило в свое время впервые выявить существование системы вторичных посредников и описать основные ее свойства. Следствием активации адренорецепторов может быть изменение как натриевой, так и калиевой проводимости – то есть возбуждающие либо тормозящие эффекты в зависимости от конкретного места расположения рецепторов.

Классическим агонистом альфа-адренорецепторов является препарат фетанол, антагонистом – фентоламин. В случае бета-адренорецепторов наиболее известны агонист изадрин и антагонист пропранолол (синонимы – анаприлин, обзидан).

На каждом внутреннем органе находятся либо альфа-, либо бета-адренорецепторы, либо оба их типа. Примером первой ситуации может служить большинство сосудов, которые сужаются под действием как норадреналина, так и агонистов альфа-адренорецепторов. Т.о., введение фетанола увеличивает кровяное давление. Фентоламин, напротив, снижает кровяное давление.

Органами, содержащим только бета-адренорецепторы, являются сердечная мышца и гладкие мышцы бронхов. Это означает, что и норадреналин, и изадрин стимулируют деятельность сердца и расширяют бронхи (последний эффект используется, например, для облегчения приступов астмы). С другой стороны, пропранолол является эффективным средством для лечения заболеваний, связанных с нарушениями сердечного ритма, гипертонией и т.п.

Вегетативное действие норадреналина существенно дополняется гормональными эффектами адреналина, который, секретируясь надпочечниками, влияет на те же типы адренорецепторов. С другой стороны, выброс адреналина также вызывается симпатической нервной системой. Следовательно можно говорить о целостной вызванной стрессом (нагрузкой, эмоциями) и опосредуемой катехоламинами реакции организма, приводящей его системы в состояние готовности к оптимальному ответу.

В ЦНС норадренергические нейроны расположены в голубом пятне (варолиев мост) и межножковом ядре среднего мозга и некоторых других структурах. Их аксоны образуют чрезвычайно широкую сеть проекций. В результате соответствующие синапсы можно обнаружить в самых разных отделах ЦНС от спинного до конечного мозга, в том числе в коре мозжечка и больших полушарий (содержат как альфа-, так и бета-адренорецепторы). Эти контакты принимают участие в регуляции широкого спектра функций ЦНС. Это создание определенного уровня активации бодрствующей ЦНС, регуляция уровня двигательной активности, участие в регуляции активности различных центров биологических потребностей и мотиваций, участие в процессах обучения и др.

Норадреналин практически не участвует в прямом проведении нервных сигналов, но способен модулировать потоки информации и, в конечном итоге, регулировать общее состояние ЦНС. Поэтому при избыточной активности норадренергической системы можно наблюдать гиперактивность и психотические проявления, а при недостаточной – апатию, депрессию, ухудшение памяти.

Большинство агонистов и антагонистов адренорецепторов являются синтетическими веществами. Они появились в результате работ с химически модифицированными молекулами адреналина и норадреналина. Тем интереснее существование природных соединений, влияющих на эту медиаторную систему. Одним из них является эфедрин – алкалоид небольшого голосеменного кустарника эфедры. Эфедрин действует как смешанный агонист альфа- и бета-адренорецепторов. В клинике он используется для повышения артериального давления, расширения бронхов, расширения зрачков, при насморке. При передозировке проявляются центральные эффекты эфедрина – нервное возбуждение, бессонница, дрожание конечностей; в токсических дозах – судороги. Длительное применение эфедрина может вызвать привыкание.

В отличие от ацетилхолина катехоламины мало разлагаются в синаптической щели, а в основном всасываются в пресинаптическое окончание (рис. 12). Обратный захват норадреналина осуществляется особыми белками-насосами. Попав в пресинаптическое окончание норадреналин может повторно "загружаться" в везикулы, но может разлагаться с помощью фермента моноаминоксидазы (МАО). Инактивация происходит внутри митохондрий, на внутренней мембране которых располагается МАО. Чрезвычайно важно, что этот фермент осуществляет разложение и других моноаминов – дофамина и серотонина. Использование блокаторов МАО позволяет повысить активность всех трех медиаторных систем (антидепрессантные эффекты).

Есть и еще один механизм регуляции количества норадреналина. До сих пор мы говорили о рецепторах, включенных в постсинаптическую мембрану. Но оказывается, в пресинаптической мембране также присутствуют рецепторы к ряду медиаторов. В частности, в данном случае рецепторы к норадреналину. Если клетка активно выделяет норадреналин, эти рецепторы активируются, вызывая в пресинаптическом окончании каскад ферментативных реакций, приводящих к усилению синтеза норадреналина за счет активации фермента тирозингидроксилазы.

Отметим, что наличие пресинаптических рецепторов является достаточно частым свойством самых разнообразных синапсов. Такие рецепторы позволяют осуществлять обратную регуляцию активности нервной передачи и увеличивать образование медиатора, если его выброс идет очень активно (как в случае норадреналина), либо, напротив, тормозить этот выброс (влияя, например, на пресинаптические К⁺-каналы) в целях предохранения синаптической щели от перенасыщения медиатором.

 

Дофамин

Дофамин также относится к катехоламинам. Однако, в отличие от норадреналина, его практически нет в периферической нервной системе. Дофаминергические нейроны встречаются почти исключительно в трех основных отделах головного мозга: компактной части черной субстанции, покрышке (тегментуме) среднего мозга и в различных ядрах гипоталамуса.

Нейроны черной субстанции направляют свои аксоны к конечному мозгу, где те образуют синапсы на клетках полосатого тела (скорлупа и хвостатое ядро, относящиеся к базальным ганглиям). Функция этих проекций состоит в поддержании общего уровня двигательной активности, обеспечении точности выполнения моторных программ, недопущении непроизвольных движений. В случае дегенерации черной субстанции развивается заболевание, называемое паркинсонизм. Его основные симптомы состоят в затрудненном запуске движений (акинезия), патологически усиленном мышечном тонусе (ригидность), дрожании пальцев и головы (тремор). Болезнь обычно прогрессирует, хотя, как правило, с небольшой скоростью, растягиваясь на 10-20 и более лет. Известно, что риск развития паркинсонизма увеличивается с возрастом, а также в результате различных экстремальных воздействий на ЦНС (механические удары, отравления, клиническая смерть и т.п.).

Препараты, применяемые для лечения паркинсонизма, не устраняют его причин, а лишь ослабляют симптоматику (двигательные нарушения). Они делятся на две группы. К первой относятся описанные выше антагонисты центральных никотиновых и мускариновых рецепторов (например, циклодол и акинетон). Снижая активность ацетилхолинергических интернейронов полосатого тела, они способны значительно ослабить, прежде всего, тремор.

Вторая группа противопаркинсонических препаратов – это L-ДОФА и ее производные. Напомним, что L-ДОФА является непосредственным предшественником дофамина в цепочке синтеза катехоламинов. Кроме того, данное соединение хорошо проходит гематоэнцефалический барьер. Превращаясь в дофамин непосредственно в базальных ганглиях, L-ДОФА восполняет недостаток медиатора, возникший в результате дегенерации черной субстанции. Влияние препарата распространяется преимущественно на ригидность и акинезию.

Проекции нейронов тегментума направляются к широкому кругу корковых областей. Кроме того, часть аксонов контактирует с ядрами миндалины. Наличие этой системы позволяет на структурном уровне подтвердить участие дофамина в поддержании не только общего уровня бодрствования мозга, но и тонуса ряда высших центров, связанных с сенсорным восприятием, управлением движениями, памятью, эмоциями.

Дофаминергические нейроны гипоталамуса формируют три вида проекций: к субталамическим ядрам, нейроэндокринным зонам и центрам потребностей гипоталамуса. В первом случае речь идет о регуляции общей интенсивности локомоции - то есть ритмических движений, связанных с перемещениями в пространстве. Именно субталамические ядра отдают команду о начале локомоции, ее ускорении, переходе с шага на бег и т.п.

Второй тип проекций подразумевает влияние на уровень активности нейроэндокринных ядер самого гипоталамуса, а также гипофиза. Примером может служить тормозящее влияние дофамина на секрецию пролактина (и, следовательно, активность молочных желез.

Третий тип проекций ответственен за, как правило, тормозящее влияние дофамина на выраженность различных биологически значимых потребностей: пищевой, половой, оборонительной (тревожность). Параллельно могут возникать положительные эмоциональные переживания (действие на центр положительного подкрепления гипоталамуса).

Отметим, что несмотря на многообразие описанных эффектов большинство точек приложения активности дофаминергической системы собрано вокруг регуляции двигательных функций. Управление возможно как на уровне коры (ассоциативной и моторной), так и на уровне базальных ганглиев, субталамуса. Даже в продолговатом мозгу одна из врожденных моторных реакций - рвотный рефлекс, находится под контролем этой медиаторной системы. Эмоции, возникающие при активации дофаминергических синапсов, также часто связаны с движениями: удовольствие, получаемое от танца и выполнения сложного спортивного упражнения, "чувство гибкости и легкости", радость от снятия усталости.

 

В настоящее время обнаружено уже 5 типов рецепторов к дофамину. Все они являются метаботропными и связаны с аденилатциклазой. Наиболее распространены и важны первый и второй типы, названные, соответственно, D₁-рецепторы и D₂-рецепторы.

Среди психотропных препаратов, связанных с дофаминергической системой огромное клиническое значение имеют нейролептики. Применение нейролептиков позволяет контролировать самые сложные типы психопатологии - психозы, часто сопряженные с опасностью больного для окружающих и самого себя (сильное возбуждение, в том числе маниакальное, агрессия, страхи, расстройства сознания и т.п.). Именно поэтому второе название нейролептиков - антипсихотические препараты.

Первым открытым нейролептиком стал аминазин (иначе - хлорпромазин). Он и сходные с ним соединения (относятся к химической группе фенотиазинов) являются антагонистами как дофаминергических, так и центральных норадренергических рецепторов. В связи с этим, кроме ослабления психотических проявлений, они вызывают также очень характерное снижение общего уровня активности ЦНС. Конкретнее, введение аминазина вызывает уменьшение двигательной активности, эмоциональную обедненность (индифферентность), у больного запаздывают реакции на внешние стимулы. При этом, однако, не наблюдается помрачения сознания и нарушения мышления. Большие дозы фенотиазинов создают фон для легкого развития дремотного состояния, способны вызвать депрессию и двигательные расстройства, сходные с проявлениями паркинсонизма. Более отдаленными последствиями их хронического применения являются вегетативные (снижение артериального давления) и эндокринные расстройства.

Следующим шагом в поисках более избирательно действующих нейролептиков стало открытие бутирофенонов. Их наиболее известным представителем является галоперидол – специфический антагонист D₂-рецепторов. Именно эта избирательность позволяет галоперидолу, эффективно блокируя маниакальные состояния, острый бред и т.п., не вызывать у больных состояния вялости и апатии. Более того, может наблюдаться даже определенная активация ЦНС. Тем не менее, сходные с паркинсоническими двигательные растройства могут проявляться, что требует соответствующей фармакологической коррекции (например, с помощью циклодола).

Существуют и другие группы нейролептиков, обладающие, как правило, еще более "мягким" действием. Выбор конкретного препарата обуславливается тяжестью патологии, ее остротой, необходимостью хронического или периодического применения, индивидуальной переносимостью и т.п.

С данными о преимущественно дофаминергической природе активности нейролептиков перекликаются и представления о важной роли данной медиаторной системы в генезе шизофрении. Действительно, посмертный анализ мозга больных показывает значительное увеличение связывания антагонистов дофамина в различных структурах переднего мозга. Это, в свою очередь, обусловлено повышением плотности дофаминовых рецепторов – D₂ и D₄. В целом же происходящие изменения, не затрагивая процессы синтеза и выброса дофамина, значительно (вернее, избыточно) повышают чувствительность к нему постсинаптической мембраны.

 

Специфическую группу психотропных препаратов составляют вещества, стимулирующие выброс дофамина из пресинаптического окончания. Под их влиянием уровень возбуждения ЦНС усиливается, уменьшается чувство утомления и потребность в сне, улучшается настроение, ощущается прилив сил. Все это позволило отнести препараты данной группы к так называемым психомоторным стимуляторам. Их наиболее известным представителем является фенамин (сульфат амфетамина). Амфетамины усиливают выброс не только дофамина, но и норадреналина, а также ослабляют их обратный захват.

Сейчас амфетамины используются в медицине редко. Причина этого состоит, прежде всего, в возможности формирования к ним привыкания и зависимости. Более мягким по сравнению с амфетаминами действием обладает психомоторный стимулятор сиднокарб, усиливающий деятельность в основном норадренергических структур ЦНС. Сиднокарб используют при разных видах астенических состояний, абстинентных синдромах, задержках умственного развития у детей, после травм и инфекций головного мозга и т.п. В настоящее время он практически полностью заменил собой фенамин.

В норме инактивация дофамина осуществляется способом, уже описанным для норадреналина (обратный захват, а затем повторная загрузка в везикулы либо разложение с помощью МАО). Отличие от норадренергической системы заключается в функции пресинаптических рецепторов. В случае дофамина их включение тормозит активность синапса – то есть уменьшает дальнейший выброс медиатора. Этот механизм позволяет нервным клеткам экономно расходовать запасы дофамина. Однако, он предусматривает, что чувствительность пре- и постсинаптических рецепторов к дофамину тонко сбалансирована.