 |
|
Термины и определения 8 страница
Возросшая сложность технологических процессов требует применения высокоэффективной системы обеспечения качества.
В данном Приложении также установлены требования к оформлению заказов, отгрузке, транспортированию и возврату материалов для клинических исследований, которые взаимосвязаны и дополняют руководство по клиническим исследованиям (Good Clinical Practice).
Примечание - Субъектам клинических исследований могут быть предоставлены препараты, которые не являются испытуемым препаратом, плацебо или препаратом сравнения. Такие препараты могут применяться для сопутствующей терапии или для оказания медицинской помощи с целью профилактики, диагностики или лечения, и/или вследствие необходимости обеспечения адекватного медицинского ухода, предусмотренного для субъектов исследований. Такие средства также допускается применять в установленном порядке для того, чтобы вызвать физиологическую реакцию. Эти препараты не являются лекарственными средствами для исследований и могут быть предоставлены спонсором или исследователем. Спонсор должен гарантировать, что данные препараты соответствуют запросу (заявке) на разрешение проведения клинических исследований и имеют требуемое качество с учетом цели исследований. При этом он должен принять во внимание источник препаратов, являются ли они зарегистрированными лекарственными средствами и были ли они переупакованы. Рекомендуется привлекать к этой работе уполномоченное лицо и учитывать его мнение.
Термины и определения
Слепой метод, кодирование, маскирование (blinding): процедура, при которой одна или более сторон, участвующих в исследовании, остаются в неведении относительно цели(ей) данного исследования. Единичный слепой метод означает неосведомленность субъектов исследования, а двойной слепой метод - неосведомленность о целях клинического исследования субъектов исследования, исследователей, наблюдателей и в некоторых случаях лиц, анализирующих полученные данные. В отношении лекарственного средства для клинических исследований слепой метод означает преднамеренное маскирование идентичности этого лекарственного средства в соответствии с указаниями спонсора. Декодирование (снятие маскировки) означает раскрытие информации об идентичности препарата.
Клиническое исследование (clinical trial): исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических, фармакологических и/или других фармакодинамических эффектов исследуемого лекарственного средства и/или нежелательных реакций на него, и/или изучения его всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценки его безопасности и/или эффективности.
Препарат сравнения (comparator product): разрабатываемое или имеющееся на рынке лекарственное средство (для положительного контроля) или плацебо, используемое в качестве препарата сравнения при проведении клинических исследований.
Лекарственное средство для клинических исследований (investigational product): дозированная лекарственная форма активной фармацевтической субстанции или плацебо, исследуемая или используемая в качестве препарата сравнения при проведении клинического исследования, включая уже зарегистрированные лекарственные средства, если способ их применения или производства (лекарственная форма или упаковка) отличается от зарегистрированной формы, или в случае их использования по еще не одобренным показаниям, или для получения дополнительной информации об уже зарегистрированной дозированной лекарственной форме.
Первичная упаковка (immediate packaging): контейнер или другой вид упаковки, имеющий непосредственный контакт с лекарственным средством или исследуемым лекарственным средством.
Исследователь (investigator): лицо, ответственное за проведение клинического исследования в месте его выполнения. При проведении клинического исследования группой лиц исследователем является руководитель группы, который может называться ведущим исследователем.
Производитель/импортер лекарственного средства для клинических исследований (manufacturer/importer of investigational medicinal products): лицо, имеющее право на производство (импорт) исследуемого лекарственного средства, оформленное в установленном порядке.
Заказ (order): задание на приготовление, упаковку и/или доставку определенного количества единиц лекарственного средства для клинических исследований.
Наружная упаковка (outer packaging): упаковка, в которую помещена первичная упаковка.
Досье на лекарственное средство (product specification file): комплект документов, содержащих всю информацию, необходимую для составления подробных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю качества, выдаче разрешения на реализацию серии и отгрузке лекарственного средства для клинических исследований.
Рандомизация (randomization): присвоение субъектам исследований или контрольным группам обозначений, содержащих элемент случайности, с целью снижения возможности необъективного заключения.
Код рандомизации (randomization code): перечень, содержащий описание лечения каждого субъекта исследований с учетом рандомизации.
Транспортирование (shipping/dispatch): операции по упаковке и транспортированию заказанных лекарственных средств для клинических исследований.
Спонсор (sponsor): физическое или юридическое лицо, являющееся инициатором клинического исследования и несущее ответственность за его организацию и финансирование.
Обеспечение качества
1. Система обеспечения качества, разработанная и проверенная производителем или импортером, должна соответствовать требованиям настоящего стандарта, относящимся к лекарственным средствам для исследований, должна быть документально оформлена и быть доступна спонсору клинического исследования.
2. Спецификации и технологические инструкции на лекарственные средства для клинических исследований могут изменяться в процессе их разработки. В связи с этим должен быть организован их контроль и прослеживаемость всех изменений.
Персонал
3. Весь персонал, имеющий отношение к лекарственным средствам для клинических исследований, должен пройти подготовку, связанную со спецификой данного вида продукции.
4. Уполномоченное лицо несет особую ответственность за то, чтобы выполнялись все требования данного Приложения. Для этого уполномоченное лицо должно иметь хорошую подготовку в области разработки препаратов, процессов и клинических исследований. Руководство для уполномоченного лица по оценке (сертификации) лекарственных средств для клинических исследований приведено в пунктах 38 - 41 настоящего Приложения.
Помещения и оборудование
5. При работе с лекарственными средствами для клинических исследований информация о токсичности, эффективности и сенсибилизирующей способности может быть неполной, в связи с чем следует уделить особое внимание сведению к минимуму риска перекрестных загрязнений. Конструкция оборудования и проект помещений, методы испытаний и контроля и допустимые концентрации остатков после очистки должны учитывать природу этих рисков. Следует обратить внимание на организацию работы циклами (кампаниями), если это целесообразно. При выборе моющего средства следует учесть растворимость в нем препарата.
Документация
Спецификации и инструкции
6. Спецификации (на исходные материалы, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), промышленные регламенты, технологические инструкции, а также инструкции по упаковке продукции должны быть, по возможности, полными для существующего уровня знаний. По мере разработки препарата их следует периодически пересматривать (при необходимости). Каждая новая версия документа должна учитывать последние данные, используемую технологию, нормативные и фармакопейные требования со ссылкой на предыдущую версию для обеспечения прослеживаемости. Любые изменения, которые могут иметь последствия для качества препарата, в частности для его стабильности и биоэквивалентности, следует вносить в соответствии с письменными требованиями.
7. Обоснования для изменений следует оформлять документально. Последствия изменений для качества препарата и последующих клинических испытаний необходимо анализировать и оформлять документально.
Заказ
8. Заказ должен содержать требование на изготовление и/или упаковку определенного числа единиц продукции и/или ее отгрузку. Заказ производителю дается спонсором или лицом, действующим по его поручению. Заказ должен быть оформлен в письменном виде (но может передаваться и электронным способом) и быть достаточно четким во избежание разночтений. Заказ должен быть официально утвержден и иметь ссылку на утвержденное досье на лекарственное средство или протокол клинических испытаний.
Досье на лекарственное средство
9. Досье на лекарственное средство должно непрерывно обновляться по мере разработки препарата, обеспечивая логическую связь с предыдущими версиями. Досье должно включать в себя следующие документы (или содержать на них ссылки):
- спецификации и аналитические методики для исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;
- технологические процессы;
- методики внутрипроизводственного контроля;
- утвержденную копию этикетки;
- протоколы клинических исследований и коды реализации (при необходимости);
- технические соглашения с заказчиками по контрактам (при необходимости);
- данные о стабильности;
- условия хранения и транспортирования.
Данный перечень не является исчерпывающим. Он может изменяться в зависимости от препарата и стадии его разработки. Содержащаяся в нем информация должна служить основой при оценке готовности для приемки и выдачи разрешения на выпуск уполномоченным лицом, которое должно иметь доступ к этой информации. Если различные производственные стадии проводят в разных местах, ответственность за которые несут разные уполномоченные лица, допускается вести отдельные досье с ограниченной информацией, относящиеся к определенному месту.
Промышленные регламенты и технологические инструкции
10. Каждая производственная операция или операция по отгрузке должна выполняться в соответствие с четкой и достаточно полной письменной инструкцией и сопровождаться оформлением протокола. Если операция не является повторяемой, то не обязательно составлять промышленный регламент и технологические инструкции. Протоколы имеют особое значение для подготовки окончательных текстов документов, которые будут использоваться при серийном производстве после получения регистрационного удостоверения.
11. Информацию, содержащуюся в досье, следует использовать при разработке подробных инструкций по изготовлению, упаковке, испытаниям для контроля качества, условиям хранения и транспортирования.
Инструкции по упаковке
12. Лекарственные средства для клинических исследований должны упаковываться индивидуально для каждого субъекта испытаний. Количество единиц упаковываемой продукции должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и архивных образцов. После окончания упаковки и маркировки необходимо подвести баланс (выполнить сопоставление) каждого вида упаковочных материалов, нерасфасованной и готовой продукции для каждой стадии производства.
Протоколы производства, испытаний и упаковки серии продукции
13. Протоколы производства и упаковки серии продукции должны содержать подробную информацию, достаточную для прослеживания всей последовательности операций, а также все существенные замечания, дающие новую информацию о продукте и внесении изменений, позволяющих получить дополнительные данные о продукции, усовершенствовать производственный процесс и технологические инструкции.
14. Протоколы производства серий продукции должны храниться не менее пяти лет после завершения или официального прекращения последнего клинического испытания, в котором была использована эта серия*.
Производство
Упаковочные материалы
15. В спецификациях и инструкциях (методиках) контроля качества должны быть указаны меры по предотвращению случайного снятия кодирования (маскировки) из-за различий внешнего вида разных серий упаковочных материалов.
Технологические операции
16. На стадии разработки лекарственного средства следует определить критические параметры и виды внутрипроизводственного контроля для контроля технологического процесса. Временные параметры и виды внутрипроизводственного контроля могут быть получены из прошлого опыта, в том числе из предыдущих исследований. Руководящий персонал должен уделять особое внимание разработке инструкций и постоянному их развитию с учетом опыта, приобретаемого в процессе производства. Контролируемые параметры должны быть обоснованы в соответствии с имеющейся в данное время информацией.
17. Не обязательно проводить аттестацию (испытания) технологических процессов производства лекарственных средств для исследований в объеме, предусматриваемом для серийного производства, но помещения и оборудование должны быть аттестованы. Для стерильных лекарственных средств аттестация (испытания) процессов стерилизации должна проводиться по тем же стандартам, что и для серийного производства продукции, разрешенной к реализации.
Аналогичным образом (при необходимости) следует подтверждать эффективность инактивации/удаления вирусов и /или других загрязнений биологической природы для обеспечения безопасности продукции биотехнологического производства в соответствии с принципами и методами, содержащимися в руководствах в данной области.
18. Аттестация (испытания) асептических процессов представляет особую трудность при малых размерах серий продукции. В этих случаях число единиц, наполняемых средами, может быть равно наибольшему размеру серии продукции. По возможности (в том числе для имитации процесса) следует наполнять средами большее число единиц продукции для обеспечения большей достоверности результатов. Наполнение и герметизация являются преимущественно ручными или полуавтоматическими операциями, представляющими риск для стерильности. В связи с этим следует уделить повышенное внимание обучению персонала и аттестации методов асептического производства для конкретных операторов.
Требования к препарату сравнения
19. При существенных изменениях лекарственного средства объем информации о нем (например, по стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности) должен быть доступным для демонстрации того, что эти изменения не окажут существенного влияния на исходные параметры качества этого лекарственного средства.
20. Срок годности препарата сравнения, указанный на первоначальной упаковке, не может быть таким же для переупакованного в другую упаковку препарата, поскольку при этом может быть не обеспечен эквивалентный уровень защиты или нарушена совместимость с продуктом. Поэтому спонсор (или лицо, действующее от его имени) обязан определить соответствующий срок годности (с учетом вида препарата, характеристик упаковки и условий хранения). Новый срок годности должен быть обоснован и не может превышать указанный на первоначальной упаковке. Этот срок должен быть совместим со сроком хранения и длительностью клинических исследований.
Операции по кодированию (маскированию)
21. При применении кодирования (маскирования) должна существовать система, гарантирующая маскировку и ее поддерживание. В то же время эта система должна позволять идентифицировать, при необходимости, кодированный ("слепой") препарат, в том числе номера серий до маскирования. Следует предусмотреть возможность быстрого снятия маскировки в экстренных случаях.
Код рандомизации
22. В инструкциях должны быть четко описаны все операции (формирование, распространение, обращение и хранение) с любым кодом рандомизации, используемым для упакованных лекарственных средств для клинических исследований, а также методы снятия кода. Следует ввести соответствующую документацию.
Операции по упаковке
23. При упаковывании лекарственного средства для исследований может оказаться необходимым одновременное обращение с различными продуктами на одной и той же упаковочной линии. Риск перепутывания продуктов должен быть сведен к минимуму за счет применения специальных методов работы и/или специализированного оборудования и обучения персонала.
24. Операции по упаковке и маркировке лекарственных средств для исследований могут быть более сложными и подверженными ошибкам (которые труднее выявлять), чем при производстве для реализации, особенно при кодировании продуктов с похожим внешним видом. В связи с этим требуется принимать особые меры по предотвращению ошибок в маркировке, например, за счет ведения баланса (сопоставления) этикеток, очистки линии, внутрипроизводственного контроля специально подготовленным персоналом.
25. Упаковка должна гарантировать сохранность лекарственного средства в требуемом состоянии при транспортировании и хранении в промежуточных пунктах. Вторичная упаковка должна быть такой, чтобы было сразу заметно любое нарушение ее целостности при транспортировании.
Маркировка
26. В таблице приведены требования, содержащиеся в пунктах 26 - 30 настоящего Приложения. Маркировка должна обеспечивать защиту субъекта исследований, возможность прослеживания и идентификации препарата и испытания и способствовать правильному применению лекарственного средства для исследований*. Маркировка должна содержать следующую информацию, если не обосновано ее отсутствие (например, при наличии централизованной электронной системы рандомизированного кодирования):
a) наименование (имя), адрес и телефон спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя, работающих по контракту (основной контакт для получения информации о препарате, клинических исследованиях и для экстренного декодирования);
b) лекарственную форму, способ введения, количество дозированных единиц, и в случае проведения открытого исследования - наименование/шифр лекарственного средства и его активность/эффективность;
c) номер серии и/или код для идентификации содержимого и операции по упаковке;
d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте;
e) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического исследования и при необходимости номер посещения;
f) фамилию и инициалы исследователя (если не указано в перечислениях "a" или "d");
g) инструкции по применению (может быть приведена ссылка на листок-вкладыш либо другой пояснительный документ, предназначенный для субъекта клинического исследования или лица, которое вводит препарат);
h) надпись "Только для клинических исследований" или аналогичную формулировку;
i) условия хранения;
j) срок использования с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать препарат, срок годности или дата повторного контроля);
k) надпись "Хранить в недоступном для детей месте", за исключением случаев, когда препарат предназначен для использования только в условиях стационара.
27. Адрес и номер телефона основного контактного лица для передачи информации относительно препарата, клинического исследования и срочного декодирования могут быть не указаны на этикетке, если субъекту исследования предоставлены листок-вкладыш или карточка, на которой указаны эти данные, а также дана инструкция держать их при себе постоянно.
28. Данные должны быть приведены на официальном языке (языках) страны, где будет применяться лекарственное средство для исследований. Данные, приведенные в пункте 26 данного Приложения, должны находиться как на первичной, так и на вторичной упаковке (данные могут быть не указаны на первичной упаковке в случаях, указанных в пунктах 29 и 30 настоящего Приложения). Требования к информации, приводимой на первичной и вторичной упаковках, приведены в таблице 13.1. Также на этикетках может быть приведена информация на других языках.
Таблица 13.1
ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ О МАРКИРОВКЕ (ПУНКТЫ 26 - 30)
┌──────────────────────────────────────────────┬──────────────────────────┐
│a) Наименование (имя), адрес и телефон │ Общий случай │
│спонсора, исследовательской организации или │ Для первичной и наружной │
│исследователя, работающего по контракту │ упаковок (пункт 26) │
│(основной контакт для получения информации о │ ┌──────────────────────┐ │
│препарате, клинических исследованиях и │ │ Информация, │ │
│экстренном декодировании); │ │ указанная в пунктах │ │
│b) лекарственная форма, способ введения, │ │ a <1> - k таблицы │ │
│количество дозированных единиц и в случае │ └──────────────────────┘ │
│открытого исследования наименование/шифр │ │
│лекарственного средства и его активность/ │ │
│эффективность; │ │
│c) номер серии и/или код для идентификации │ │
│содержимого и операции по упаковке; │ │
│d) номер (код) исследования, позволяющий │ │
│идентифицировать исследование, медицинское │ │
│учреждение, исследователя и спонсора, если все│ │
│это не указано в другом месте; ├──────────────────────────┤
│e) идентификационный номер/лечебный номер │ Первичная упаковка │
│субъекта клинического исследования и, при │Если первичную упаковку и │
│необходимости, номер посещения; │вторичную упаковку хранят │
│f) фамилия и инициалы исследователя (если не │ вместе (пункт 29) <5> │
│указано в пунктах "a" или "d" таблицы); │ ┌──────────────────────┐ │
│g) инструкции по применению (может быть │ │a <2>, b <3>, c, d, e │ │
│приведена ссылка на листок-вкладыш либо другой│ └──────────────────────┘ │
│пояснительный документ, предназначенный для │ │
│субъекта клинических исследований или лица, │ │
│которое вводит препарат); │ │
│h) надпись "Только для клинических испытаний" │ │
│или аналогичная формулировка; │ │
│i) условия хранения; ├──────────────────────────┤
│j) срок использования с указанием месяца и │ Первичная упаковка │
│года таким образом, чтобы избежать любой │ Блистеры или упаковки │
│неопределенности (может быть указана дата, до │ малого размера │
│которой необходимо использовать препарат, срок│ (пункт 30) <5> │
│годности или дата повторного контроля); │ ┌──────────────────────┐ │
│k) надпись "Хранить в недоступном для детей │ │a <2>, b <3>, <4>, c, │ │
│месте", за исключением случаев, когда препарат│ │ d, e │ │
│предназначен для использования только в │ └──────────────────────┘ │
│стационаре │ │
├──────────────────────────────────────────────┴──────────────────────────┤
│ <1> Адрес и номер телефона основного контактного лица для передачи │
│информации относительно препарата, клинического исследования и срочного │
│декодирования может быть не указан на этикетке, если субъекту │
│исследований предоставлены листок-вкладыш или карточка, на которой │
│указаны эти данные, и дана инструкция держать их при себе постоянно (см. │
│пункт 27 данного Приложения). │
│ <2> Адрес и номер телефона основного контактного лица для передачи │
│информации относительно препарата, клинического исследования и │
│экстренного декодирования на этикетке не указывают. │
│ <3> Способ введения допускается не указывать только для твердых │
│лекарственных форм для орального применения. │
│ <4> Допускается не указывать лекарственную форму и количество │
│дозированных единиц. │
│ <5> Если на вторичной упаковке содержится информация, приведенная в │
│пункте 26 данного Приложения. │
└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
29. Если препарат подготовлен для субъекта исследований или лица, которое вводит препарат, то первичную и вторичную упаковки следует оставлять вместе, и при этом на вторичной упаковке должны содержаться данные, приведенные в пункте 26 настоящего Приложения. На этикетке первичной упаковки (или любого укупоренного дозирующего устройства, содержащего первичную упаковку) необходимо указать следующую информацию:
a) наименование (имя) спонсора, исследовательского учреждения или исследователя, работающих по контракту;
b) лекарственную форму, способ введения (можно не указывать для твердых лекарственных форм для орального применения), количество дозированных единиц, и в случае проведения открытого исследования, наименование/шифр лекарственного средства, а также активность/эффективность;
c) номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операции по упаковке;
d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если все это не указано в другом месте;
e) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического исследования и, при необходимости, номер его посещения.
30. Если первичной упаковкой является блистер или она имеет малый размер, например ампулы, на которых не могут быть размещены данные, приведенные в пункте 26 настоящего Приложения, должна быть предусмотрена вторичная упаковка с этикеткой, содержащей эти данные. Однако на первичной упаковке должны быть указаны: