 |
|
Термины и определения 9 страница
a) наименование (имя) спонсора, исследовательского учреждения или исследователя, работающих по контракту;
b) способ введения (можно не указывать для твердых лекарственных форм для орального применения), и в случае проведения открытых исследований, наименование/шифр лекарственного средства, а также активность/ эффективность;
c) номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операции по упаковке;
d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если все это не указано в другом месте;
e) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического испытания и, при необходимости, номер его посещения.
31. Для пояснения указанной выше информации могут быть использованы символы или пиктограммы. Может быть представлена дополнительная информация, предостережение и/или инструкции по обращению с препаратом.
32. В некоторых случаях* при проведении клинических исследований на первичной упаковке дополнительно должны быть приведены следующие данные (так, чтобы они не закрывали первоначальную этикетку):
I - наименование (имя) спонсора, исследовательского учреждения или исследователя, с которым заключен контракт;
II - номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать медицинское учреждение, исследователя и субъекта исследований.
33. Если необходимо изменить дату использования лекарственного средства, следует нанести на упаковку дополнительную этикетку. На дополнительной этикетке должна быть указана новая дата, до которой следует использовать препарат, а также повторно указан номер серии. Дополнительную этикетку можно наклеивать поверх старой даты использования, но она не должна закрывать исходный номер серии, что связано с контролем качества. Эту операцию можно осуществлять на производственном участке, который имеет на это право. При необходимости это может осуществляться в исследовательском учреждении фармацевтом, проводящим клинические испытания, либо под его наблюдением, а также другим медицинским работником в соответствии с требованиями действующего законодательства. Если это невозможно, операцию может осуществлять лицо, которое прошло соответствующее обучение. Операцию следует осуществлять согласно принципам GMP в соответствии со специальными и стандартными методиками и, при необходимости, по контракту; операцию должно контролировать второе лицо. Дополнительное этикетирование следует тщательным образом документировать как в документах клинических исследований, так и в протоколах серии.
Контроль качества
34. Поскольку процессы могут быть нестандартными или не в полной мере аттестованными, возрастает значение испытаний для обеспечения гарантии того, что каждая серия продукции соответствует спецификации на нее.
35. Контроль качества необходимо осуществлять в соответствии с досье на лекарственное средство и согласно информации, предоставленной спонсором компетентному органу при запросе разрешения на проведение клинических исследований**. Следует проводить проверку эффективности кодирования и результаты ее оформлять документально.
36. Необходимо хранить образцы каждой серии лекарственного средства для исследований, в том числе кодированного препарата, на протяжении не менее пяти лет после завершения или официального прекращения последнего клинического исследования, при проведении которого была использована эта серия***.
37. Следует уделить внимание хранению образцов для каждого цикла упаковки/периода испытания до тех пор, пока не будет составлен отчет о клинических исследованиях, чтобы обеспечить возможность подтверждения идентичности препарата при расследовании в случае противоречивых результатов исследований.
Выдача разрешения на выпуск серий
38. Не допускается выдача разрешения на выпуск лекарственных средств для исследований (см. пункт 43 настоящего Приложения) до тех пор, пока уполномоченное лицо не удостоверит выполнение установленных требований и требований данного Приложения* (см. пункт 39 настоящего Приложения). Уполномоченное лицо должно учитывать факторы, приведенные в пункте 40 настоящего Приложения.
39. На выполнение уполномоченным лицом своих обязанностей в отношении лекарственных средств для исследований влияют разные факторы.
В большинстве случаев необходимо учитывать следующее (таблица 13.2):
a) препарат произведен в Российской Федерации, но не зарегистрирован в Российской Федерации: необходимо указать, что лекарственные средства для исследований произведены и проверены в соответствии с требованиями GMP, изложенными в настоящем стандарте, досье на лекарственное средство и информацией, предоставленной спонсором компетентному органу при запросе разрешения на проведение клинических исследований**;
b) препарат находится на рынке Российской Федерации, поставляется производителем или дистрибьютором, который имеет на то право, и зарегистрирован в Российской Федерации независимо от того, где производится препарат. Его обязанности указаны выше, но объем представленных данных может быть ограничен подтверждением того, что препараты соответствуют уведомлению/запросу на разрешение проведения клинических исследований и любой последующей обработки с целью кодирования, специальной упаковки или маркировки для этого исследования. Досье на лекарственное средство также может быть ограниченным по объему (см. пункт 9 данного Приложения);
c) препарат ввезен из другой страны: необходимо указать, что он произведен и проверен в соответствии с требованиями GMP (как минимум, эквивалентными изложенным в настоящем стандарте), досье на лекарственное средство и информацией, предоставленной спонсором компетентному органу при запросе разрешения на проведение клинического исследования***. Если лекарственные средства для исследований ввезены из другой страны и являются объектом соглашения, принятого между Российской Федерацией и этой страной, например таким, как соглашение о взаимном признании, любое подобное соглашение предусматривает применение эквивалентных стандартов GMP в отношении этого препарата. При отсутствии соглашения о взаимном признании уполномоченное лицо на основе информации о системе качества производителя должно установить, что применяются эквивалентные стандарты GMP. Эту информацию, как правило, получают путем участия в аудите систем качества производителей. И в первом, и во втором случае уполномоченное лицо может выполнить оценку соответствия на основании документации, предоставленной производителем из другой страны (см. пункт 40 данного Приложения);
d) При ввозе препаратов сравнения, когда невозможно получить гарантию того, что каждая серия продукции была произведена в соответствии с эквивалентными стандартами GMP, уполномоченное лицо должно указать, что каждая произведенная серия прошла все необходимые виды контроля и испытаний, необходимые для подтверждения ее качества, в соответствии с информацией, предоставленной спонсором компетентному органу при запросе разрешения на проведение клинических исследований****.
Таблица 13.2
ИНФОРМАЦИЯ О ВЫДАЧЕ РАЗРЕШЕНИЯ НА ВЫПУСК СЕРИИ
ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЙ
┌─────────────────────────────────┬───────────────────┬─────────────────────────────┐
│ Учитываемые факторы <3> │Препарат, имеющийся│ Импортируемый препарат │
│ │ на рынке │ │
│ ├─────────┬─────────┼──────┬───────┬──────────────┤
│ │Препарат,│Препарат,│При │При │Препарат │
│ │произве- │произве- │отсут-│наличии│сравнения, │
│ │денный в │денный в │ствии │лицен- │когда не может│
│ │РФ без │РФ при │лицен-│зии │быть получена │
│ │лицензии │наличии │зии │ │документация, │
│ │ │лицензии │ │ │подтверждаю- │
│ │ │ │ │ │щая, что он │
│ │ │ │ │ │произведен в │
│ │ │ │ │ │соответствии с│
│ │ │ │ │ │установленными│
│ │ │ │ │ │требованиями │
├─────────────────────────────────┼─────────┴─────────┴──────┴───────┴──────────────┤
│До проведения клинических │ │
│исследований │ │
├─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────┤
│a) Условия транспортирования и │Да │
│хранения │ │
├─────────────────────────────────┼─────────┬─────────┬──────────────┬──────────────┤
│b) Факторы <1>, подтверждающие, │ │ │ │ │
│что каждая серия произведена и │ │ │ │ │
│разрешена для выпуска в │ │ │ │ │
│соответствии с установленными │ │ │ │ │
│требованиями │Да │ │<2> │ │
│или правилами GMP │- │ │Да │ │
├─────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼──────────────┴──────────────┤
│c) Документация, │ │Да │ │
│свидетельствующая, что каждая │ │ │ │
│серия была разрешена для выпуска │ │ │ │
│в соответствии с требованиями GMP│ │ │ │
├─────────────────────────────────┼─────────┴─────────┴──────────────┬──────────────┤
│d) Документация, подтверждающая │ │Да │
│соответствие препарата установ- │ │ │
│ленным требованиям к регистрации │ │ │
│и выдаче разрешения на выпуск │ │ │
├─────────────────────────────────┼───────────────────┬──────┬───────┼──────────────┤
│e) Результаты всех проверок и │ │ │ │ │
│испытаний, осуществляемых для │ │ │ │ │
│оценки качества ввезенной серии, │ │ │ │ │
│в соответствии с требованиями, │ │- │Да │- │
│установленными при регистрации, │ │ │ │ │
│или досье на лекарственное │ │Да │- │Да │
│средство. │ │ │ │ │
│Если эти проверки и испытания │ │Да │Да │Да │
│проведены вне Российской │ │ │ │ │
│Федерации, следует представить │ │ │ │ │
│необходимые документы, а │ │ │ │ │
│уполномоченное лицо должно │ │ │ │ │
│указать, что они были проведены в│ │ │ │ │
│соответствии с требованиями GMP, │ │ │ │ │
│как минимум, эквивалентными │ │ │ │ │
│настоящему стандарту │ │ │ │ │
├─────────────────────────────────┼───────────────────┴──────┴───────┴──────────────┤
│После проведения клинических │ │
│исследований │ │
├─────────────────────────────────┼───────────────────┬─────────────────────────────┤
│f) В дополнение к оценке, │ │ │
│осуществляемой перед проведением │ │ │
│клинических исследований, все │ │ │
│дополнительные факторы <1>, │ │ │
│подтверждающие, что каждая серия │ │ │
│была кодирована, упакована в │ │ │
│специальную упаковку для исследо-│ │ │
│вания, маркирована и испытана в │ │ │
│соответствии с установленными │ │ │
│требованиями │Да │<2> │
│или правилами GMP, как минимум, │- │Да │
│эквивалентными настоящему │ │ │
│стандарту │ │ │
├─────────────────────────────────┴───────────────────┴─────────────────────────────┤
│ <1> Эти факторы приведены в пункте 40 настоящего Приложения. │
│ <2> Если имеется соглашение о взаимном признании или другое соглашение и │
│применяются эквивалентные нормы GMP. │
│ <3> Должны быть учтены уполномоченным лицом, которое оценивает соответствие │
│серии перед выдачей разрешения на выпуск. │
└───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
40. При оценке каждой серии продукции перед выдачей разрешения на выпуск следует рассматривать:
- протоколы серии, в том числе протоколы контроля качества, протоколы внутрипроизводственного контроля и документацию, свидетельствующую о соответствии досье на лекарственное средство заказу и коду рандомизации. В эти протоколы должны быть внесены все отклонения или внесенные в плановом порядке изменения, а также любые дополнительные проверки или испытания. Протоколы должны быть полными и согласованными с персоналом, уполномоченным на это в соответствии с системой качества;
- условия производства;
- данные об аттестации (испытаниях) технических средств, процессов и методов;
- проверку окончательной упаковки;
- результаты любых анализов или испытаний, проведенных после импортирования, если необходимо;
- отчеты о стабильности;
- данные о поставщике и проверке условий хранения и транспортирования;
- отчеты об аудитах системы качества производителя;
- документы, подтверждающие право производителя на производство лекарственных средств для исследований, или соответствующие документы на экспорт, выданные компетентными органами страны-экспортера;
- при необходимости нормативные требования в регистрационной документации (лицензии) по применению стандартов GMP и любые официальные подтверждения выполнения требований GMP;
- все другие факторы, которые уполномоченное лицо считает значимыми для качества серии.
Значение вышеприведенных факторов зависит от страны, в которой производят препарат, предприятия-производителя, статуса препарата на рынке (является ли он зарегистрированным, зарегистрирован ли он в РФ или в других странах), а также от фазы разработки.
Спонсор должен убедиться в том, что все факторы, принятые во внимание уполномоченным лицом, выполняющим оценку серии, соответствуют информации, предоставленной компетентному органу при запросе разрешения на проведение клинических исследований (см. также пункт 44 данного Приложения).
41. Если лекарственные средства для исследований производят и упаковывают на разных участках, за которые несут ответственность разные уполномоченные лица, необходимо выполнять требования Приложения 16 к настоящему стандарту.
42. Если согласно действующему законодательству упаковка и маркировка осуществляется в исследовательском учреждении фармацевтом, проводившим клинические исследования, под его наблюдением, либо другим медицинским работником, то контроль этой деятельности не входит в обязанности уполномоченного лица. Однако спонсор несет ответственность за документальное оформление работы и выполнение ее в соответствии с требованиями GMP По этому вопросу он должен получить информацию от уполномоченного лица.
Транспортирование
43. Транспортирование препаратов для исследований следует осуществлять в соответствии с инструкциями, предоставленными в распоряжение спонсором или лицом, действующим от его имени.
44. Лекарственные средства для исследований следует хранить под контролем спонсора до завершения двух этапов процедуры выдачи разрешения на выпуск: оценки соответствия уполномоченным лицом и выдачи разрешения на выпуск после соблюдения требований действующего законодательства*.
45. До поставки лекарственных средств для исследований к месту проведения исследований должны быть заключены соглашения по декодированию уполномоченным на то персоналом.
46. Следует хранить подробный перечень отгруженной продукции, составленный производителем или импортером. Особое внимание следует уделять точности указания наименования и адреса получателя.
47. Передачу лекарственных средств для исследований из одного места проведения исследований на другое следует проводить только в исключительных случаях. Порядок передачи должен быть установлен инструкцией. Следует проверить историю лекарственного средства за тот период, когда он находился вне контроля производителя, например, с помощью отчетов о клинических исследованиях или документов об условиях хранения на предыдущем месте проведения исследований. Такая проверка должна учитываться при оценке стабильности продукции, предназначенной для передачи. К участию в проверке необходимо привлекать уполномоченное лицо. При необходимости препарат следует вернуть производителю или другому имеющему на то право производителю для повторной маркировки и для его оценки уполномоченным лицом. Следует хранить протоколы и обеспечивать полное отслеживание подобных передач.
Рекламации
48. Результаты любого расследования, связанного с качеством препарата, должны быть рассмотрены производителем или импортером и спонсором. В этом должны участвовать уполномоченное лицо и лица, ответственные за проведение клинических исследований, чтобы оценить возможное влияние на испытания, разработку препарата и субъектов исследований.
Отзывы и возвраты
Отзывы
49. Порядок возврата лекарственных средств для исследований и его документального оформления должен быть согласован между спонсором и производителем или импортером. Исследователь и другие лица должны понимать свои обязанности при выполнении возврата.
50. Спонсор должен убедиться в наличии у поставщика препарата сравнения или других лекарств, используемых в клинических исследованиях, а также системы для извещения спонсора о необходимости отзыва любой серии препарата.
Возвраты
51. Лекарственные средства для исследований следует возвращать в соответствии с требованиями спонсора и инструкцией.
52. Возвращенные лекарственные средства для исследований должны быть четко обозначены. Их следует хранить в специально отведенной контролируемой зоне. Следует сохранять документацию на возвращенные лекарственные средства.
Уничтожение
53. Спонсор несет ответственность за уничтожение неиспользованных и/или возвращенных лекарственных средств для исследований. Не допускается уничтожение лекарственных средств для клинических исследований без получения разрешения от спонсора.
54. Для каждого места проведения исследований и каждого периода исследований спонсор или лицо, действующее от его имени, должен составлять баланс и проверять количество препарата, которое поставлено, использовано и возвращено. Уничтожение неиспользованных лекарственных средств для исследований для данного места проведения исследований или данного периода исследований следует осуществлять только после проведения расследования, предоставления объяснений любых несоответствий и составления баланса. Документальное оформление операций по уничтожению препарата необходимо вести таким образом, чтобы можно было представить отчет обо всех операциях. Протоколы следует хранить у спонсора.
55. В случае уничтожения препаратов спонсору должен быть представлен акт с указанием даты или другой документ об уничтожении. В этих документах следует четко указать номера серий и/или номера пациентов (или обеспечить возможность их отслеживания), и количество уничтоженных препаратов.
Приложение 14
ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ИЗ КРОВИ ИЛИ ПЛАЗМЫ ЧЕЛОВЕКА
Общие положения
Для биологических лекарственных средств, получаемых из крови или плазмы человека, исходным материалом являются клетки и жидкая часть крови - плазма. Лекарственные средства, получаемые из крови или плазмы человека, обладают рядом особенностей, связанных с природой исходного материала. Например, исходный материал может содержать биологические агенты, прежде всего вирусы, распространяющие заболевания. Безопасность лекарственных средств зависит как от проверки исходного материала и его источника, так и от последующих производственных операций, в т.ч. от удаления и инактивации вирусов.
Основные требования настоящего стандарта распространяются на производство продукции на основе человеческой крови или плазмы, если не оговорено иное. На такие производства могут распространяться также требования ряда Приложений (например, по производству стерильных лекарственных средств, использованию ионизирующего излучения, производству биологических медицинских препаратов, использованию систем с компьютерным управлением и контролем и т.д.).
Поскольку качество готовой продукции определяется всеми этапами производства, в т.ч. сбором крови или плазмы, все операции должны выполняться в соответствии с принятой системой обеспечения качества и требованиями настоящего стандарта.
Следует принимать меры по предотвращению передачи инфекционных заболеваний и выполнению требований соответствующих нормативных документов, относящихся к плазме, для фракционирования и медицинских продуктов, полученных из крови или плазмы. Следует руководствоваться также требованиями, регламентирующими подбор доноров крови, плазмы и обследование донорской крови, а также рекомендациями по изготовлению, использованию и обеспечению качества компонентов крови.
В настоящем Приложении не рассматриваются компоненты крови, применяемые в трансфузионной медицине. Однако многие из приведенных положений могут быть применены при изготовлении компонентов крови, и компетентные органы могут принимать рекомендации с учетом настоящего Приложения.
Термины и определения
Кровь (blood): цельная кровь, заготовленная от одного донора и обработанная для переливания или дальнейшего производства.
Компоненты крови (blood components): используемые для лечебных целей составляющие крови (эритроциты, лейкоциты, плазма, тромбоциты), которые могут быть приготовлены центрифугированием, фильтрацией и замораживанием с использованием методов, установленных в банке крови.
Продукт крови (medicinal products derived from blood or plasma; blood product*): лекарственное средство, получаемое из крови или плазмы человека.
Обеспечение качества
1. Обеспечение качества распространяется на все стадии производства готового продукта от сбора исходного материала (в т.ч. отбора доноров, контейнеров для крови/плазмы, антикоагулянтов и набора реактивов для тестов) до хранения, транспортирования, процесса переработки, контроля качества и доставки готовой продукции. Все процедуры должны соответствовать требованиям настоящего Приложения.