 |
|
Термины и определения 10 страница
2. Кровь или плазма, используемые в качестве исходного материала для производства лекарственных средств, должны быть заготовлены в специальных учреждениях и проверены в утвержденных лабораториях.
3. В заготавливающей организации должны быть инструкции, определяющие пригодность каждого донора к сдаче крови и плазмы (исходного материала для производства лекарственных средств). Результаты испытаний полученного исходного материала должны быть документально оформлены и доступны производителю лекарственных средств.
4. Система постоянного контроля качества должна прослеживать этапы изготовления лекарственного средства, полученного из крови или плазмы человека, таким образом, чтобы выявлять любые отклонения от требований к качеству.
5. Лекарственные средства, полученные из крови и плазмы человека, возвращенные как неиспользованные, как правило, повторно потребителю не выдаются (см. 5.65 настоящего стандарта).
Помещения и оборудование
6. Помещения, используемые для сбора крови или плазмы, должны иметь достаточные размеры, удобную планировку и расположение для проведения основных операций, санитарной обработки и обслуживания оборудования. Операции по заготовке, обработке и проведению испытаний крови и плазмы следует проводить в разных помещениях. При собеседовании с донором должны соблюдаться условия конфиденциальности информации.
7. Конструкция оборудования для производственных процессов, сбора исходного материала и проведения испытаний должна соответствовать его целевому назначению и обеспечивать выполнение требований безопасности. Оборудование должно быть аттестовано до ввода в эксплуатацию. Следует проводить регулярное техническое обследование и калибровку (поверку) оборудования с оформлением необходимой документации.
8. При производстве лекарственных средств из плазмы крови предусматриваются операции инактивации или удаления вирусов. Во избежание перекрестного загрязнения необходимо четко разграничивать помещения и оборудование для материала, подвергнутого обработке по инактивации или удалению вирусов, и материала, не прошедшего такие операции.
Сбор крови и плазмы
9. Взаимоотношения между производителем лекарственных средств из крови или плазмы человека и учреждением, заготавливающим кровь (плазму), или организацией, ответственной за сбор крови (плазмы), определяются договором, содержание которого должно соответствовать установленным требованиям.
10. Личность каждого донора следует устанавливать при приеме и проверять перед взятием крови.
11. Метод дезинфекции кожи донора должен быть четко определен и обоснован. Необходимо строго следовать принятому методу.
12. Номер отобранной порции крови на этикетке должен перепроверяться независимо разными лицами для уверенности в его идентичности, указанной на упаковке крови, образце для исследований и в записи, сделанной при сдаче крови.
13. Пластиковый мешок для крови и системы для афереза должны быть осмотрены до использования при взятии крови или плазмы для выявления повреждений или загрязнения микрофлорой. Для прослеживания движения каждой единицы крови (плазмы) следует зарегистрировать номер заводской серии пластикового мешка и системы для афереза.
Прослеживаемость крови (плазмы) и действия, выполняемые после сбора крови (плазмы)
14. Должна быть организована система, позволяющая прослеживать прохождение каждой единицы крови (плазмы) на всех этапах ее приготовления, начиная от донора и до применения продукта, в т.ч. до потребителя (больницы или практикующего врача). Этот потребитель несет ответственность за идентификацию реципиента.
15. Учреждение, заготавливающее кровь или плазму, и производитель препаратов должны информировать друг друга в следующих случаях:
- обнаружение несоответствия здоровья донора установленным критериям;
- обнаружение у донора при сдаче крови позитивного результата тестирования на маркеры вирусов при отрицательных результатах, полученных при предыдущих сдачах крови;
- выявление несоответствия проведения тестирования на наличие вирусов действующей инструкции;
- болезнь донора, вызванная переносимыми препаратами крови инфекционными агентами (HBV, HCV, HAV и другими ни-A , ни-B, ни-C вирусами гепатита, HIV 1 и 2 и другими известными в настоящее время вирусами);
- выявление у донора болезни Кротцфельд - Якоба (Creutzfeldt - Jakob) (CJ или vCJD);
- обнаружение у реципиента инфекционного заболевания, источником которого был (или мог быть) донор.
Порядок информирования и необходимые действия при возникновении перечисленных выше ситуаций регламентируются инструкцией. Следует проводить анализ предыдущих случаев сдачи крови (плазмы) за период не менее 6 мес., предшествующий последней сдаче крови с негативными результатами теста. При выявлении одного из перечисленных случаев следует повторно рассмотреть и оценить документацию на серию продукции. Требуется тщательно оценить необходимость отзыва всей серии, принимая во внимание вид заболевания, объем пула крови (плазмы), интервал времени между сдачей крови и обработкой сыворотки, характеристику продукта и технологию производства. Если установлено, что в пул включена плазма, инфицированная HIV или вирусами гепатитов A, B или C, эта информация, наряду с решением предприятия о возможности продолжения производственного процесса из этого пула крови (плазмы) или необходимости отзыва этого продукта(ов), доводится до сведения контролирующих органов.
Производство и контроль качества
16. До выпуска для использования и/или флаконирования кровь и плазма, а также продукты их переработки должны быть испытаны с использованием аттестованных методов требуемой чувствительности и специфичности к следующим маркерам возбудителей трансмиссивных заболеваний:
- HBsAg;
- антитела к HIV 1 и HIV 2;
- антитела к HCV.
Если один из этих тестов дает повторный положительный результат, то порцию крови (плазмы) отклоняют. В нормативных документах может быть предусмотрено проведение дополнительных тестов.
17. Температуру хранения крови, плазмы и промежуточных продуктов во время складирования и транспортирования от заготавливающих учреждений до перерабатывающих предприятий следует регламентировать. Эти условия необходимо соблюдать при доставке продукции потребителю.
18. Первый гомогенный пул плазмы крови (в т.ч. после отделения криопреципитата) должен быть испытан с использованием аттестованных методов требуемой чувствительности и специфичности. При проведении этих тестов в пуле плазмы крови не должна выявляться положительная реакция на следующие маркеры специфических трансмиссивных инфекционных агентов:
- HBsAg;
- антитела к HIV 1 и HIV 2;
- антитела к HCV.
При положительных результатах этот пул не должен быть допущен к производству.
19. В производственный процесс может быть допущен пул плазмы, прошедший тестирование на HCV RNA методом NAT (технология амплификации нуклеиновых кислот; nucleic acid amplification). Для испытания следует использовать аттестованные методы достаточной чувствительности и специфичности.
20. Требования к проведению испытаний на наличие вирусов или других инфекционных агентов должны быть сформулированы с учетом знаний об опасности инфекционных агентов и пригодности применяемых методов испытаний.
21. Этикетки на контейнерах с отдельными дозами плазмы, хранящимися перед объединением и фракционированием, должны соответствовать установленным требованиям. Этикетки должны содержать, по крайней мере, следующую информацию: идентификационный номер отобранной порции крови, наименование и адрес донорского центра или трансфузионной службы, ответственной за препараты, серийный номер контейнера, температуру хранения, полную массу или объем плазмы, тип антикоагулянта и дату заготовки и/или разделения крови.
22. С целью уменьшения риска микробного загрязнения плазмы или внесения инородного материала операции по объединению и размораживанию плазмы следует проводить в чистой зоне не ниже D; персонал при этом должен иметь соответствующую одежду, маски и перчатки. Необходимо регулярно контролировать методы открывания контейнеров, объединения и размораживания плазмы, например, путем проведения испытаний на наличие микробного загрязнения.
23. Следует четко разграничивать промежуточный или готовый продукты, прошедшие операции по инактивации или удалению вирусов, от материалов, не подвергнутых данной обработке.
24. Не допускается проводить аттестацию (испытания) методов удаления или инактивации вирусов на оборудовании, используемом для производства, во избежание загрязнения продукции вирусами, применяемыми для аттестации (испытаний).
Хранение образцов
25. По возможности индивидуальные образцы крови следует сохранять для облегчения проведения в случае необходимости ретроспективного анализа. Как правило, это входит в обязанность заготавливающего учреждения. Образцы каждого пула плазмы должны храниться в соответствующих условиях не менее одного года после окончания срока годности продукта, имеющего наиболее продолжительный срок хранения.
Утилизация отбракованной крови/плазмы и промежуточных продуктов
26. Организация должна разработать и внедрить инструкцию по безопасной и эффективной утилизации отбракованных крови/плазмы или промежуточных продуктов.
Приложение 15
АТТЕСТАЦИЯ ПРОЦЕССОВ И ОБОРУДОВАНИЯ
Основные положения
1. С целью доказательства соответствия параметров критических процессов (оборудования) заданным требованиям производители лекарственных средств должны проводить аттестацию (испытания) процессов и оборудования, используемых при производстве лекарственных средств. Аттестация (испытания) также проводится при существенных изменениях в помещениях, оборудовании и процессах, которые могут оказать влияние на качество продукции. Для определения состава и объема работ по аттестации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.
Планирование работ по аттестации (испытаниям)
2. Аттестация (испытания) проводится в плановом порядке. Основной состав работ по аттестации должен быть оформлен в виде программы аттестации (испытаний) или эквивалентном документе.
3. Программа аттестации является итоговым документом, составленным в лаконичной, точной и ясной форме.
4. В программу аттестации должны быть включены, по крайней мере, следующие данные:
a) цель проведения аттестации;
b) организационная схема проведения аттестации;
c) перечень всех помещений, систем, оборудования и процессов, подлежащих аттестации;
d) форма ведения документации (протоколов и отчетов);
e) этапы и график выполнения работ;
f) контроль изменений;
g) ссылки на существующие документы.
5. В случае выполнения больших проектов может потребоваться разработка отдельных программ аттестации.
Документация
6. Требования к проведению аттестации (испытаний) должны быть приведены в утвержденной методике. Методика должна содержать требования к критическим процессам (оборудованию) и критерии оценки.
7. В ходе проведения аттестации готовится отчет, содержащий ссылки на методику аттестации, результаты аттестации с объяснением любых отклонений и выводами, в т.ч. рекомендации по устранению недостатков. Любые изменения в методике аттестации должны быть обоснованы и документально оформлены.
8. После успешного завершения данного этапа аттестации оформляется заключение о возможности перехода к следующему этапу аттестации.
Аттестация проекта
9. Первым этапом в комплексе работ по аттестации новых помещений, систем или оборудования является аттестация проекта.
10. Следует показать и документально оформить соответствие проекта требованиям GMP.
Аттестация установленного оборудования
11. Аттестацию установленного оборудования следует проводить для новых или реконструированных помещений, систем и оборудования.
12. При аттестации установленного оборудования проверяются, как минимум:
a) монтаж оборудования, трубопроводов, систем обслуживания и инструментов на соответствие чертежам и спецификации;
b) полнота и соответствие предоставляемой поставщиком документации по эксплуатации и техническому обслуживанию;
c) наличие документации по калибровке (поверке);
d) соответствие материалов и оборудования установленным требованиям (проекту). При аттестации установленного оборудования могут также проводиться и другие работы.
Аттестация в оснащенном состоянии
13. Аттестация в оснащенном состоянии (аттестация функционирующего оборудования) выполняется после успешного завершения аттестации установленного оборудования.
14. При аттестации в оснащенном состоянии выполняются, как минимум:
a) испытания и проверки, исходя из специфических особенностей процессов, систем и оборудования;
b) испытания функционирования оборудования при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам, т.е. в условиях "наихудшего случая".
При аттестации в оснащенном состоянии могут выполняться и другие работы.
15. После завершения аттестации оборудования в оснащенном состоянии должны быть разработаны инструкции по эксплуатации, калибровке (поверке) и очистке, проведено обучение персонала и налажена система технического обслуживания. После этого можно проводить официальную приемку помещений, систем и оборудования.
Аттестация в эксплуатации
16. Аттестация в эксплуатации (аттестация эксплуатируемого оборудования) выполняется после успешного завершения аттестации установленного и функционирующего оборудования.
17. При аттестации эксплуатируемого оборудования выполняются, как минимум:
a) испытания и проверки с использованием реальных материалов, аттестованных заменителей или имитаторов продукта с учетом специфики процессов, помещений, систем или оборудования;
b) испытания и проверки при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам. При аттестации эксплуатируемого оборудования могут также проводиться и другие работы.
18. Несмотря на то, что аттестация эксплуатируемого оборудования рассматривается как отдельный вид работ, в некоторых случаях она может выполняться в сочетании с аттестацией в оснащенном состоянии.
Аттестация эксплуатируемых помещений, систем и оборудования
19. В процессе текущей эксплуатации следует получать данные, обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических параметров заданным требованиям. Инструкции (методики) и отчеты по эксплуатации, калибровке, очистке, техническому обслуживанию и обучению персонала должны быть оформлены документально.
Аттестация (испытания) процесса
Общие положения
20. Изложенные в настоящем разделе требования относятся к первоначальной аттестации новых процессов, последующей аттестации измененных процессов и повторной аттестации.
21. Аттестация процесса, как правило, должна быть завершена до начала реализации лекарственных средств (перспективная аттестация). В исключительных случаях, когда провести перспективную аттестацию невозможно, может возникнуть необходимость проведения аттестации процесса в ходе производства (текущая аттестация). Действовавшие в течение некоторого времени процессы также подлежат аттестации (ретроспективная аттестация).
22. Следует проводить аттестацию помещений, оборудования, процессов и аналитических методов контроля. Персонал, проводящий аттестацию, должен пройти соответствующее обучение.
23. Следует периодически оценивать функционирование помещений, систем, оборудования и процессов с целью подтверждения их работы в соответствии с заданными требованиями.
Перспективная аттестация
24. В состав работ и документации по перспективной аттестации входят, как минимум:
a) краткое описание процесса;
b) перечень критических стадий процесса, которые подлежат исследованию;
c) перечень используемых помещений и оборудования (в т.ч. контрольное, измерительное и регистрирующее оборудование) с указанием наличия сведений об их калибровке (поверке);
d) спецификации на готовую продукцию;
e) перечень используемых аналитических методов (при необходимости);
f) предлагаемые виды внутрипроизводственного контроля и критерии приемлемости;
g) дополнительные испытания и критерии приемлемости и аттестация аналитических методов;
h) план отбора проб;
i) порядок оформления и оценки результатов;
j) обязанности и ответственность лиц, участвующих в проведении аттестации;
k) предполагаемый график выполнения работ.
Могут также проводиться и другие работы.
25. При проведении этих работ (в т.ч. при использовании материалов в соответствии со спецификацией) может быть произведено несколько серий готовой продукции при обычных условиях. Теоретически число производственных циклов и наблюдений должно быть достаточным, чтобы выявить тенденции изменения параметров и получить достаточные данные для оценки. Для аттестации процесса считается достаточным выполнить три последовательных серии (производственных цикла), при которых параметры находятся в заданных пределах.
26. Размер серии при аттестации должен быть равным размеру серии при промышленном выпуске продукции.
27. Если предполагается продажа или поставка серий, произведенных при аттестации, то условия их производства должны полностью соответствовать требованиям настоящего стандарта и нормативной документации, в т.ч. успешное проведение аттестации.
Текущая аттестация
28. В исключительных случаях допускается не завершать программу аттестации до начала серийного производства.
29. Решение о проведении текущей аттестации должно быть обосновано, документально оформлено и утверждено лицами, имеющими на это право.
30. К документации по проведению текущей аттестации предъявляются те же требования, что и при перспективной аттестации.
Ретроспективная аттестация
31. Ретроспективная аттестация может проводиться только для хорошо отлаженных процессов. Проведение ее не допускается, если в состав продукции, технологический процесс или оборудование недавно были внесены изменения.
32. Ретроспективная аттестация таких процессов основывается на предшествующих данных. При этом требуется разработка специальной методики и проведение анализа данных предшествующей эксплуатации с выводами и рекомендациями.
33. Исходными данными для проведения ретроспективной аттестации являются протоколы производства и упаковки серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменении в персонале, потенциальных возможностях процесса, данные о готовой продукции, в т.ч. карты тенденций, а также результаты изучения ее стабильности при хранении.
34. Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной аттестации, должны представлять репрезентативную выборку для всех серий, изготовленных в течение рассматриваемого периода, в т.ч. все серии, не соответствующие спецификациям. Количество продукции должно быть достаточным, чтобы показать стабильность процесса. При проведении ретроспективной аттестации процесса для получения данных в достаточном количестве и разнообразии может потребоваться проведение дополнительных испытаний архивных образцов.
35. Для оценки стабильности процесса при проведении ретроспективной аттестации следует выполнить анализ данных по 10 - 30 последовательно произведенным сериям. Допускается проверять меньшее число серий при наличии соответствующего обоснования.
Аттестация процессов очистки
36. Аттестация процессов очистки выполняется с целью подтверждения эффективности методов очистки. При этом должны быть заданы допустимые предельные значения на остатки продукции, моющих средств и микробное загрязнение. Эти предельные значения должны быть реально достижимыми и проверяемыми.
37. Для определения установленных пределов остатков веществ или загрязнений следует использовать аттестованные аналитические методы с достаточной чувствительностью.
38. Как правило, аттестацию процессов очистки следует проводить только для поверхностей, контактирующих с продуктом. Следует также принимать во внимание детали оборудования, не вступающие в контакт с продуктом. Следует проводить аттестацию длительности интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также очисткой и началом следующего процесса. Следует определить методы очистки и интервалы времени между проведением очистки.
39. Для методов очистки сходных видов продукции и процессов допускается выбрать представительный ряд аналогичных материалов и процессов. В таких случаях можно проводить одно аттестационное исследование для "наихудшего случая", при котором учитываются все критические факторы.
40. Для аттестации метода очистки достаточно успешного проведения трех последовательных циклов очистки.
41. Метод "проверять, пока не будет чисто" не заменяет аттестацию процесса очистки.
42. В качестве исключения при аттестации процессов очистки допускается использование материалов, которые имитируют физико-химические свойства удаляемых веществ, если последние являются токсичными или опасными.
Контроль изменений
43. Внесение изменений в исходные материалы, компоненты продукции, технологическое оборудование, параметры окружающей производственной среды (или площадки), методы производства и контроля, которые могут повлиять на качество продукта или воспроизводимость процесса, должно выполняться по специально разработанным инструкциям. Методы контроля изменений должны предусматривать получение достаточно полных данных, чтобы убедиться, что в измененном процессе будет производиться продукт требуемого качества в соответствии с документацией.
44. Все изменения, которые могут оказать влияние на качество продукции или воспроизводимость процесса, должны быть обоснованы, оформлены документально и утверждены. Следует оценить возможное влияние изменений в помещениях, системах или оборудовании на продукцию, в т.ч. на проведение анализа рисков, и определить необходимость проведения и объем работ по повторной аттестации (повторным испытаниям).
Повторная аттестация (повторные испытания)
45. Следует выполнять периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов (в т.ч. процессов очистки) для подтверждения их соответствия заданным требованиям. Если существенные изменения отсутствуют, то вместо повторной аттестации достаточно составить отчет, свидетельствующий о том, что помещения, системы, оборудование и процессы соответствуют установленным требованиям.
Термины и определения
Приведенные термины, относящиеся к аттестации и испытаниям, не включены в раздел "Термины и определения" настоящего стандарта, но используются в данном Приложении.
Анализ рисков (risk analysis): метод оценки и описания критических параметров при функционировании оборудования или процесса.
Аттестация в эксплуатации (performance qualification; PQ): документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование в комплексе работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с промышленным регламентом, технологическими инструкциями и спецификацией на продукт.
Аттестация проекта (design qualification; DQ): документальное подтверждение того, что проект производства (в т.ч. помещения, системы и оборудование) выполнен в соответствии с заданием на проектирование, настоящим стандартом и другими нормативными документами.
Аттестация процесса (process validation): документальное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, протекает эффективно и с воспроизводимыми параметрами, производя лекарственное средство, удовлетворяющее всем заданным требованиям к продукции и ее качеству.
Аттестация установленного оборудования (installation qualification; IQ): документальное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или измененных) выполнен в соответствии с проектом и другой технической документацией.
Аттестация в оснащенном состоянии; аттестация функционирующего оборудования (operational qualification; OQ): документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или измененные) функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех режимах работы.
Имитирующий продукт (simulated product): материал, который по своим физическим и, по возможности, химическим характеристикам (например, вязкости, размерам частиц, pH и пр.) близок продукту, к которому относится аттестация. Во многих случаях этими характеристиками могут обладать серии плацебо (продукта, не содержащего активного ингредиента).
Контроль изменений (change control): документально оформленный порядок, согласно которому представители различных специальностей рассматривают предложенные или существующие изменения, которые могут повлиять на статус "Аттестовано" для помещений, оборудования или процессов и определяют необходимость действий, которые должны обеспечить и документально оформить поддержание системы в статусе "Аттестовано".
Наихудший случай (worst case): условия или комплекс условий, относящихся к верхним и нижним предельным значениям параметров производственного процесса и связанных с ними факторов, определенных документацией, которые могут привести к самой высокой вероятности появления брака в процессе или продукте по сравнению с идеальными условиями. Такие условия не всегда обязательно приводят к браку в процессе или продукте.
Перспективная аттестация (prospective validation): аттестация, выполняемая до начала серийного производства продукции, предназначенной для реализации.
Повторная аттестация; повторные испытания (re-validation): повторение первичной аттестации процесса для обеспечения гарантии того, что изменения в процессе (оборудовании), внесенные в соответствии с процедурой контроля изменений, не ухудшают характеристики процесса и качество продукции.
Ретроспективная аттестация (retrospective validation): аттестация серийного процесса производства реализуемого продукта, основанная на полученных данных о производстве и контроле серий продукции.
Система (system): комплекс оборудования, имеющего общее назначение.
Текущая аттестация (concurrent validation): аттестация, выполняемая во время текущего (серийного) производства продукции, предназначенной для реализации.
Приложение 16
ПОДТВЕРЖДЕНИЕ УПОЛНОМОЧЕННЫМ ЛИЦОМ СООТВЕТСТВИЯ СЕРИИ
ПРОДУКЦИИ С ЦЕЛЬЮ ЕЕ ВЫПУСКА
1. Область применения
1.1. В настоящем Приложении установлены порядок подтверждения соответствия, выполняемого уполномоченным лицом, и требования к выпуску серий лекарственных средств в реализацию согласно действующему порядку.
1.2. В Приложении рассмотрены также случаи, когда производство серии продукции или проведение анализов разделено на несколько этапов, выполняемых в разных местах или разными производителями, а также когда серию промежуточной или нерасфасованной продукции разделяют на две и более серий готовой продукции.
Настоящее Приложение распространяется также на лекарственные средства, предназначенные для клинических исследований, производство которых имеет свои особенности (Приложение 13).
1.3. Настоящее Приложение не охватывает все возможные случаи подтверждения соответствия и не относится к продукции, выпуск которой регламентируется специальными требованиями (такими, как препараты крови или иммунные препараты, инсулины, газы медицинского применения и лекарственные средства для детей).
1.4. Основные требования к выпуску серии продукции приводятся в лицензии на производство и документах, оформленных при государственной регистрации. Ни одно из положений настоящего Приложения не может использоваться, если оно выходит за рамки установленных требований.
2. Основные положения
2.1. Каждая серия готовой продукции должна получить от уполномоченного лица подтверждение ее соответствия установленным требованиям до ее выпуска в реализацию на внутреннем рынке или на экспорт.
2.2. Целью контроля за выпуском серии продукции в реализацию являются:
- обеспечение гарантии того, что производство и контроль качества серии продукции соответствуют требованиям лицензии на производство, регистрационного досье и настоящего стандарта или аналогичного стандарта другой страны, признанного эквивалентным настоящему стандарту;
- возможность оперативного нахождения уполномоченного лица, которое выдало разрешение на реализацию серии продукции (в случаях рекламации или отзыва продукции).
3. Введение
3.1. Производство серии лекарственных средств, в т.ч. контроль качества, разделяется на стадии, которые могут выполняться в различных местах и разными производителями. Каждая стадия должна выполняться согласно соответствующим нормативным документам, требованиям настоящего стандарта и действующему законодательству Российской Федерации. Этим должно руководствоваться уполномоченное лицо, осуществляющее процедуру подтверждения соответствия серии готовой продукции установленным требованиям перед выпуском ее в реализацию.