Факторы противосвертывающей системы
Процесс свертывания крови строго контролируется присутствующими в плазме крови белками (ингибиторами), которые ограничивают выраженность протеолитических реакций и обеспечивают защиту от тромбообразования. К противосвертывающим факторам плазмы крови относятся: антитромбин 111 (АТ 111), гепариновый кофактор (ГК 11), протеин С (ПС), протеин S (ПS), ингибитор тканевого фактора (ИТФ), протеаза нексин 1 (ПН-1), С1-ингибитор, a1-антитрипсин (a1-АТ), a2-макроглобулин (a2-М). По механизму действия ингибиторы свертывания крви подразделяются на группы : 1- серпины - АТ 111, ГК 11, ПН-1, С1-ингибитор, , a1-АТ (блокируется субстратсвязывающий центр сериновой протеазы и фактор свертывания не вступает в протеолитическую реакцию) ; 2- кунины – ИТФ – белки, гомологичные апротинину (ингибитор панкреатического трипсина); 3- a2-макроглобулин, игибитор “мусорщик” (не связывается со специфическим активным центром протеазы).
Фибринолиз
Конечной стадией, после повреждения кровеносного сосуда и образования красного тромба, является активация фибринолитической системы (фибринолиз), в которую происходит растворение фибриновой пробки и восстановление сосудистой стенки. Фибринолиз – это основной эндогенный механизм, который предотвращает тромбообразование. Фибринолиз осуществляется благодаря фибринолитической активности плазмы крови и клеточному фибринолизу. Фибринолитическая система плазмысостоит из плазминогена (профермент), плазмина (фермент), активаторов плазминогена и соответствующих ингибиторов. Активация фибринолитической системы приводит к образованию плазмина – мощного протеолитического фермента. Предшественником плазмина является плазминоген – гликопротеин, который синтезируется в печени, почках, эозинофилах. Превращение плазминогена в плазмин катализируется активаторами плазминогена и строго регулируется различными ингибиторами. Ингибиторы инактивируют как плазмин, так и активаторы плазминогена. Активация плазминогена осуществляется путем внешней и внутренней активации. Внутренний путь активации плазминогена происходит при участии активированных белков контактной фазы: ФХII, ФХI, прекалликреина, высокомолекулярного кининогена и калликреиина. Но основным путем активации плазминогена является внешний или тканевой. В его осуществлении принимает участие тканевой активатор плазминогена (ТАП), который выделяется эндотелиальными клетками, моноцитами, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками. ТАП представляет собой сериновую протеазу, которая циркулирует в крови в комплексе со своим ингибитором и имеет высокое сродство к фибрину. Соединяясь с фибрином, ТАП и плазминоген оказывают свое каталитическое действие. Затем образующийся плазмин разлагает фибрин. Высокоактивным тканевым активатором плазминогена является урокиназа, которая выявляется в большом количестве в моче. Урокиназа продуцируется фибробластами, макрофагами и эндотелиальными клетками. В крови циркулирует в свободном состоянии. Урокиназа потенцирует действие тканевого активатора плазминогена. Она участвует в активации плазминогена после собственной трансформации. ТАП и урокиназа синтезируются методом рекомбинатной ДНК и используются в качестве лекарственных препаратов. Нефизиологическими активаторами плазминогена являются стрептокиназа (продуцируется гемолитическим стрептококком), антистреплаза (комплекс человеческого плазминогена и бактериальной стрептокиназы) и стафилокиназа (продуцируется Staphyloccocus aureus). Первые два активатора являются фармакологическими тромболитическими средствами, применяемые для лечения острого тромбоза. Плазмин разрушает фибрин, фибриноген, ФУ, ФУ111, ФХ, Ф1Х, фактор Виллебранда и тромбоцитарные гликопротеины, Он активирует компоненты комплемента С1, С3а, С3d , С5. Плазмин в кровотоке подвергается быстрой инактивации естественными ингибиторами. Плазмин же в фибриновом сгустке защищен от действия ингибиторов и лизирует фибрин локально. При нарушении инактивации плазмина в крови фибринолиз может стать генерализованным и привести к фибринолитическому состоянию. Оно характеризуется образованием избыточного количества продуктов деградации фибрина (фибриногена) в крови, а клинически проявляется кровотечением. Активаторы плазмина и плазминогена находятся под контролем соответствующих ингибиторов. Ингибиторы плазмина: a2-антиплазмин (a2-АП), a2-макроглобулин (a2-М), a1-антитрипсин (a1-АТ), антитромбин 111 (АТ 111), ингибитор эстеразы С1 (С1-И). a2-Антиплазмин – это серпин. Он способен быстро ингибировать плазмин, затруднять присоединение плазминогена к фибрину, образовывать перекрестные связи с цепями фибрина во время фибринообразования. Образование его происходит в печени. Наследственный дефицит a2-антиплазмина проявляется сильным кровотечением. a2-Макроглобулин – ингибитор плазмина и других протеаз (калликреина, тканевого активатора плазминогена), включается в нейтрализацию плазмина в крови после a2-антиплазмина. Ингибиторы активатора плазминогена1,2,3 (ИАП-1, ИАП-2,ИАП-3). ИАП –1 – основной ингибитор тканевого активатора плазминогена и урокиназы. Продуцируется эндотелиальными клетками, клетками гладких мышц, мегакариоцитами, мезотелиальными клетками. Депонируется в тромбоцитах в неактивной форме и является серпином. Основной функцией ИАП-1 является ограничение фибринолитической активности в месте расположения тромба за счет ингибирования тканевого активатора плазминогена. При этом в месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество ИАП-1, предотвращая преждевременный лизис фибрина. ИАП-2 – является основным ингибитором урокиназы. Гликопротеин, богатый гистидином (ГБГ) – конкурентный ингибитор плазминогена. Высокие уровни в плазме крови ИАП-1 и ГБГ обуславливают повышенную склонность к тромбозу. Клеточная фибринолитичекая система.Клеточный фибринолиз обеспечивается лейкоцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками, тромбоцитами. Он поддерживает специфическую активность как местного, так и системного фибринолиза. Лейкоциты привлекаются в зону образования фибрина хемостатическими веществами, которые выделяют тромбоциты, калликреином, продуктами деградации фибрина. Лейкоциты и макрофаги способны фагировать фибрин и клеточные остатки, образовавшиеся в месте повреждения. Наследственые и приобретенные нарушения фибринолизаПриобретенные нарушения фибринолиза встречаются чаще наследственных. Нарушения фибринолиза подразделяются на 2 вида: - гиперфибринолитическиесостояния – вызваны избыточной его активацией или нарушением ингибирования; сопровождаются геморрагическим диатезом; - гипофибринолитические состояния сопровождаются тромбозом.
©2015 arhivinfo.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.
|