Главная | Обратная связь

Специфические противобактериальные препараты

 

Пенициллины

 

На основании противобактериальной активности пенициллины могут быть легко подразделены на несколько классов. Составы отдельных групп могут час­тично совпадать, но внутри группы различия обусловлены скорее фармакологи­ческими, нежели клиническими свойствами.

Естественные пенициллины. К представителям этого класса пенициллинов относятся пенициллин G и пенициллин V. Пенициллин G назначают для приема внутрь, внутримышечного и внутривенного введения. В сочетании с новокаином в молярном соотношении 1:1 он отличается в 2 раза меньшим периодом полу­разрушения, а с бензатином образует форму пролонгированного действия. Пе­нициллин V применяется только для приема внутрь. Эти пенициллины губи­тельно действуют на пневмококки, р-гемолитические, зеленящие, микроаэрофильные и анаэробные стрептококки. Большинство штаммов золотистого стафи­лококка и пневмококка продуцируют р-лактамазы, разрушающие оба пеницил­лина. Нейссерии, как и многие штаммы гонококков, чувствительны к пеницил­лину G. Однако в некоторых частях света продуцирующие пенициллиназу гоно­кокки вызывают большие терапевтические трудности. Пенициллин G проявляет высокую активность в отношении клостридий, а также подавляет многие микро­организмы из рода бактероидов и фузобактерий, обитающие в ротовой полости. Пенициллин V недостаточно активен при заражении гемоглобинофильной па­лочкой или бактериями из рода Branhamella, вызывающими синуситы, отиты и другие болезни верхних дыхательных путей. Нередко пенициллин эффективен при рожистом воспалении, инфекциях, вызванных листериями, стрептобацилла-ми, пастереллезе, спиреллезе, фузоспирохетозе, сифилисе, актиномикозе, а также болезни Лима.

Пенициллин G не стабилен в кислом содержимом желудка, поэтому его не следует назначать для приема внутрь, тогда как пенициллин V при этом пути введения абсорбируется примерно на 60%, а пища незначительно влияет на абсорбцию, несколько снижая ее. Пенициллин V эффективен при стрептококко­вых инфекциях и нетяжелых формах пневмококковой пневмонии. Однако его не следует назначать при сифилисе, гонорее или инфекциях, вызванных гемо­глобинофильной палочкой. Новокаиновую соль пенициллина G используют дважды в день при пневмококковой пневмонии, но пенициллины, предназначен­ные для приема внутрь, по всей вероятности, также полезны. Несмотря на то что новокаиновую соль пенициллина G продолжают применять при гонорее, вместо него можно использовать ампициллин или амоксициллин в сочетании с тетрациклинами, так как при уретрите лечение обычно направлено на уничто­жение как гонококков, так и хламидий (см. гл. 90). Пенициллин G остается препаратом выбора при эндокардитах, вызванных зеленящими стрептококками, а также при пневмококковых и менингококковых менингитах. Поскольку период полуразрушения пенициллина G короткий из-за быстрой канальцевой секреции, его следует вводить с интервалом 4 или 6 ч. До тех пор, пока клиренс креатинина не станет ниже 30 мл/мин, достаточно лишь небольшого регулирования доз препарата. Даже при почечной недостаточности с безопасностью можно применять 4—6 млн ЕД пенициллина. Бензатинпенициллин (бициллин), период полуразрушения которого составляет 1 нед, может применяться при стрепто­кокковом фарингите, первичном и раннем сифилисе и для профилактики реци­дивов ревматической лихорадки (однократно в месяц).

Аминопенициллины. Это название обусловлено присутствием аминогруппы в боковой b-ациловой цепи пенициллинового ядра. Существует целый ряд подоб­ных соединений. Микробиологически они мало различаются. Ампициллин был первым из этой группы препаратов. В последующем был синтезирован амокси­циллин и др. (бакампициллин, циклациллин, эпициллит!, гетациллин, пивампициллин). Аминопенициллины сохраняют в опытах in vitro активность пеницил­лина G. Кроме того, они подавляют рост возбудителя гриппа и более активны, чем пенициллин G в отношении энтерококков. Многие штаммы кишечной па­лочки и протея подавляются аминопенициллинами. Ампициллин тормозит рост многих видов сальмонелл и шигелл у больных, проживающих в США, но в развивающихся странах большинство штаммов этих микроорганизмов устойчивы к аминопенициллинам. Они подавляют рост большинства микроорганизмов, оби­тающих в ротовой полости, но не влияют на псевдомонас, клебсиеллы, энтсробактерии и большинство видов бактероидов. В некоторых регионах США 25% штаммов Н. influenzae содержат b-лактамазу, что обусловливает их устойчи­вость к аминопенициллинам.

Амоксициллин и бакампициллин абсорбируются приблизительно в 2 раза быстрее, чем ампициллин. Бакампициллин — это эфир ампициллина, превра­щающийся в слизистой оболочке кишечника и в сыворотке в ампициллин. После парентерального введения он легко распределяется по организму и при воспале­нии достигает терапевтических концентраций в спинномозговой, плевральной, суставной и перитонеальной жидкостях. Уровень ампициллина в моче обычно высокий даже при значительно сниженной функции почек. Несмотря на то что его можно вводить внутримышечно, при приеме внутрь в сыворотке создается концентрация, адекватная той, которая достигается при внутримышечном введе­нии равной дозы. Ампициллин широко применяется при инфекциях мочевых путей у амбулаторных больных, при респираторных инфекциях верхних дыхатель­ных путей, отите, синусите, обострениях бронхитов бактериальной этиологии и внебольничных пневмониях. Он эффективен при пневмококковых и менингокок­ковых менингитах и энтерококковых эндокардитах (обычно в сочетании с аминогликозидами). В форме, предназначенной для приема внутрь, амоксициллин должен заменить ампициллин, поскольку легче абсорбируется. Единственной клинической ситуацией, при которой амоксициллин. эффективен менее ампицил­лина, является бактериальная дизентерия Григорьева—Шига. Вероятно, это объясняется более легкой абсорбцией препарата, в результате чего меньшее коли­чество его активного начала сохраняется в кишечнике. Амоксициллин и бакам­пициллин могут применяться в большинстве случаев трижды в день и тем не менее создавать в крови, тканях и моче концентрации, достаточные для лечеб­ного эффекта.

Несмотря на то что аллергические реакции гиперергического типа на аминопенициллины встречаются с той же частотой, что и на пенициллины G и V, при приеме ампициллина внутрь повышен риск развития кожных высыпаний. Они регистрируются у 8—10% больных. У 90% больных инфекционным мононуклеозом, получающих ампициллин, с 4-го дня после начала лечения появляется макулопапулезная сыпь. Она не представляет собой истинной аллергии к пенициллинам и не означает, что больному нельзя больше их назначать.

Пенициллиназоустойчивые пенициллины. При стафилококковых инфекциях используются -пенициллиназоустойчивые препараты пенициллина. Они угнетающе действуют на золотистый и эпидермальный стафилококки, пиогенные бактерии и пневмококки. Ни один из них не проявляет активности в отношении энтерококка или аэробных и анаэробных грамотрицательных бактерий. Метициллин был пер­вым антистафилококковым р-лактамазостабильным пенициллином.

Золотистый стафилококк, устойчивый ко всем b-лактамовым препаратам, устойчив и к метициллину. Основу его резистентности составляет измененный протеин, связывающий пенициллин, поэтому эти штаммы золотистого стафило­кокка и аналогичные штаммы эпидермального стафилококка нечувствительны к пенициллинам и цефалоспоринам.. Результаты исследований чувствительности метициллиноустойчивых стафилококков к цефалоспоринам in vitro недостоверны. Они могут свидетельствовать о чувствительности этих микроорганизмов, в то время как на самом деле они устойчивы к препарату. Устойчивые к метициллину стафилококки могут подавляться карбапенемовыми соединениями, в частности имипенемом или другими непемовыми антибиотиками. Однако препаратом выбора при инфекции, обусловленной устойчивыми к метициллину стафилококками, слу­жит ванкомицин.

Метициллин вводят только парентерально, так как он легко разрушается кислотой, а его период полуразрушения короткий, что обусловливает необходи­мость внутривенного введения каждые 4 ч. В настоящее время метициллин при­меняется редко в связи с тем, что он относительно часто вызывает побочные реакции в виде интерстициального нефрита.

Нафциллин обладает более выраженной, чем метициллин, активностью в отношении стафилококков и стрептококков. Он выводится преимущественно пе­ченью и в меньшей степени почками. Нафциллин не следует назначать для приема внутрь, так как его абсорбция из желудочно-кишечного тракта непо­стоянна и зависит от того, применяется он натощак или во время, или после еды. Обычная доза зависит от тяжести инфекции и составляет 4—12 г/сут для взрос­лых и 100—200 мг/кг для детей. Внутривенное введение может вызвать более выраженные, чем при введении других противостафилококковых пенициллинов, флебиты, а большие дозы — выраженную лейкопению.

В группу изоксазолиловых пенициллинов входят оксациллин, который вводят только.парентерально из-за недостаточной абсорбции после приема внутрь, и клоксациллин и диклоксациллин, принимаемые внутрь. Специалисты многих стран для приема внутрь назначают флуклоксациллин, в некоторых странах для парентерального введения рекомендуется клоксациллин. Несмотря на то что уровень диклоксациллина в крови более высок, чем клоксациллина, он связы­вает протеины ненамного (96% по сравнению с 94%) больше, чем клоксациллин. Активные концентрации этих антибиотиков практически совершенно одинаковы. В общем клоксациллин и диклоксациллин применяются соответственно в дозах 0,5 и 0,25 г 4 раза в день.

Несмотря на то что показанием к лечению противостафилокковыми пенициллинами служат инфекции, вызванные стафилококками, продуцирующими пенициллиназу, их часто назначают до идентификации микроорганизма. Дости­гаемые концентрации в крови устойчивых к пенициллиназе пенициллинов до­статочны для подавления роста пневмококков и большинства гемолитических стрептококков. Следовательно, нет необходимости применять одновременно и пенициллиназорезистентный пенициллин и пенициллин G. Однако инфекции, вы­званные энтерококками и нейссериями, не поддаются воздействию пенициллиназорезистентных пенициллинов, поэтому при подозрении на участие в воспали­тельном процессе этих микроорганизмов следует назначить ампициллин.

Карбоксипенициллины. Карбенициллин был первым пенициллином, воздей­ствующим на синегнойную палочку и некоторые индолположительные виды про­тея. Тикарциллин также относится к карбоксипенициллинам, но он в 4 раза бо­лее активен, чем карбенициллин. Оба соединения разрушаются b-лактамазами грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов, но значи­тельно менее чувствительны к р-лактамазам таких микроорганизмов, как сине-гнойные бактерии, энтеробактерии, морганеллы и протей. Карбенициллин и тикарциллин проявляют меньшую активность, чем ампициллин, в отношении пиогенных кокков, пневмококков и энтерококков. Однако они высокоактивны при инфекциях, вызванных не продуцирующими b-лактамазу гемоглобинофильными палочками, менинго- и гонококками. В общем противобактериальная активность карбоксипенициллинов в отношении кишечной палочки, протея, сальмонелл и шигелл аналогична активности ампициллина. В то же время они неактивны при инфицировании клебсиеллами, так как разрушаются их р-лактамазой.

Тикарциллин и карбенициллин действуют на вегетирующие в ротовой по­лости и в кишечнике бактероиды, хотя для подавления их роста требуются более высокие концентрации препаратов, чем для подавления роста энтеробак­терии. На синегнойную палочку оба препарата (карбенициллин и тикарциллин) проявляют синергизм с аминогликозидами. Фармакокинетика этих антибиотиков в сущности идентична. Из-за более высокой активности тикарциллина in vitro он вытеснил карбенициллин. Эти препараты редко вводят внутримышечно, так как пик их уровня в сыворотке составляет всего 20 мкг/мл после введения в дозе 1 г. Эта концентрация недостаточна при инфекции, вызванной псевдомонасом, од­нако в моче создается достаточно адекватная концентрация. Оба препарата при­меняют в дозах 200—300 мг/кг в сутки в 4 или 6 приемов. Из организма они выводятся через почечные канальцы, а при почечной недостаточности аккуму­лируются в нем. Поскольку в каждом препарате содержится 4,7 ммоль натрия, дозы 12—30 г/сут могут способствовать развитию застойной сердечной недоста­точности. Может развиться и гипокалиемия, так как неабсорбируемые анионы поступают в дистальные канальцы, в которых инициируют цепь метаболических реакций водородных ионов, что сопровождается потерей ионов калия. Карбе­нициллин и другие пенициллины соединяются с рецепторами аденозиндифосфата на тромбоцитах, в результате чего нарушается их агрегация. Удлиняется время кровотечения, а при высоких концентрациях антибиотиков в крови может про­изойти кровотечение. Карбенициллин или тикарциллин нельзя применять в рас­творах в сочетании с аминогликозидами, так как они соединяются с последними, инактивируя их. В норме в организме этого не происходит, за исключением боль­ных с почечной недостаточностью, при которой создаются очень большие кон­центрации пенициллинов, действующих на синегнойные бактерии, в комплексе с аминогликозидными антибиотиками. Тикарциллин эффективен при внутрибольничной аспирационной пневмонии, лихорадящих состояниях у больных с нейтропенией, инфекциях брюшной полости и женских половых путей.

В США пользуются одним пенициллином для приема внутрь, действующим на синегнойную палочку. Это— инданилкарбенициллин, представляющий собой карбоксиэфир карбенициллина, не обладающий собственной активностью, но кислотоустойчивый и сравнительно легко абсорбирующийся в желудочно-кишечном тракте, где он гидролизуется с образованием свободного карбенициллина. Инданилкарбенициллин не образует адекватного для лечения больных с систем­ными инфекциями уровня в сыворотке и тканях и эффективен только при ин­фекции мочевых путей или простатите.

При снижении функции почек концентрация антибиотика в моче может быть ниже, чем в норме, и недостаточной при инфекции мочевыводящих путей, вызван­ной псевдомонасом.

Уреидопенициллины. Азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин и апалциллин (последний не используется в США) в противоположность карбоксипеницилли­нам представляют собой производные, ампициллина, в которых присутствие бо­ковой цепи, связанной с аминогруппой на альфа-углероде, обеспечивает повы­шенную способность соединяться с протеинами, связанными с пенициллином, и более быстрое проникновение грамотрицательных бактерий через капиллярные поры. Уреидопенициллины разрушаются b-лактамазами золотистого стафилокок­ка, кишечной палочки и бактероидов. Азлоциллин в 8—16 раз более активен, чем карбенициллин при инфекции, вызванной синегнойной палочкой, и менее активен при заражении индолположительными представителями протея. На стреп­тококки действует так же, как ампициллин. После приема внутрь он не абсор­бируется, и потому при инфицировании синегнойной палочкой для получения достаточной концентрации в крови его следует вводить внутривенно. Поскольку Урейдопенициллины характеризуются нелинейной фармакокинетикой, их следует вводить в больших дозах и предпочтительнее с интервалом в 6 ч, а не через 4 ч, что практикуется при лечении карбенициллином. При почечной недостаточности азлоциллин не аккумулируется в крови в той степени, что карбенициллин и пикарциллин. Период его полуразрушения увеличивается максимально до 4 ч даже при почечной недостаточности, что позволяет не проводить тщательную коррекцию доз.

Азлоциллин обладает способностью проникать в спинномозговую жидкость при воспалении мозговых оболочек, но его уровень достигает лишь 10% от уровня в сыворотке. Препарат используется в основном для лечения больных с инфекцией, вызванной псевдомонасом. Обычная доза азлоциллина состав­ляет 12—18 r/сут.

Мезлоциллин отличается от карбенициллина и тикарциллина большей активностью при стрептококковой, особенно энтерококковой, инфекции. Его ак­тивность в отношении стрептококков соответствует активности ампициллина. В концентрации 16 мкг/мл он почти в 60% случаев подавляет рост клебсиелл, на которые фактически не действуют карбенициллин и тикарциллин. Он также более активен в отношении Р. fragilis и Н. influenzae. Мезлоциллин, так же как тикарциллин, активен при инфекции, вызванной синегнойной палочкой. Его мож­но назначать с интервалами в 6 ч, а при нарушении функции почек дозу умень­шают незначительно. По сравнению с другими пенициллинами широкого спектра действия он меньше всего изменяет время кровотечения, но клиническое, значение этого феномена еще неясно.

Антибиотик эффективен при респираторных, урологических, гинекологичес­ких и хирургических инфекциях. Обычные дозы для взрослых составляют 12-18 г/сут.

Пиперациллин проявляет очень высокую активность в отношении стрептококков, нейссерий, гемоглобинофильных бактерий, а также представляет собой наиболее активный пенициллин и, по всей вероятности, служит препаратом выбора при инфекции, вызванной синегнойной палочкой. Он также подавляет многие штаммы Р. cepacia, которые начинают играть все большую роль в раз­витии внутрибольничных инфекций. Подобно другим ацилуреидопенициллинам он разрушается b-лактамазами. Пиперациллин подавляет рост многих внебольничных штаммов клебсиелл и бактероидов, но не энтеробактерии, содержащих плазмиды b-лактамазы. По фармакокинетике в организме человека пиперацил­лин аналогичен другим уреидопенициллинам. Его следует применять в дозе 12— 18 г/сут с интервалом в 6 ч.

Другие пенициллины

 

Амдиноциллин активен только при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями, так как не взаимодействует с протеинами, связанными с пенициллином, грамположительных бактерий. Он проявляет слабую активность в отношении гемоглобинофильных палочек и нейссерий, но высокоактивен в отношении кишечной палочки, многих видов клебсиелл, энтеро- и цитробактерий. На разные виды протея он действует по-разному, а на синегнойные бактерии и бактероиды он вообще не действует. Амдиноциллин проявляет синергизм с другими пенициллинами и широко используется в этих целях. Он не устойчив к кислотам, поэтому его нельзя назначать для приема внутрь. С этой целью ис­пользуют его производное пиволилэфир, легко абсорбирующийся и немедленно гидролизующийся в сыворотке с образованием свободных компонентов.

Темоциллин (в США не используется) представляет собой 6-альфа-метоксипроизводные тикарциллина. Он не разрушается плазмидо- или хромосомоопосредованными b-лактамазами, но его активность в отношении грамположи­тельных видов бактерий и псевдомонаса довольно низкая. Темоцнллин в легко достижимых концентрациях подавляет большинство штаммов кишечной палочки, клебсиелл энтеробактерий, протея, Serratia и цитробактерий. Бактероиды устойчи­вы к нему. Период полуразрушения антибиотика в организме человека составляет 4—6 ч. Его можно применять дважды или трижды в день. При почечной недо­статочности он аккумулируется и лишь частично удаляется при гемодиализе. В Европе антибиотик широко применяется для лечения больных с инфек­циями мочевых путей и мягких тканей, вызванными грамотрицательными бактериями.

Побочные реакции на пенициллины. К основным нежелательным реакциям пенициллина относятся реакции гиперчувствительности, проявления которых могут варьировать от незначительных кожных высыпаний до немедленной ана­филаксии. Анафилактические и немедленные уртикарные реакции обусловлены IgE-антителами. Больные с указаниями на подобные реакции не должны полу­чать пенициллины. Лекарственная лихорадка типична для всех пеницнллинов. Вызываемые ими побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются диареей или приступами энтероколита, в некоторых случаях обус­ловленного усиленным размножением клостридий. Нейтропения, дисфункция тромбоцитов и гемолитическая анемия развиваются при лечении любым из пенициллинов. Некоторое повышение уровня сывороточной глутамикощавелевокислой трансаминазы чаще всего происходит после лечения оксациллином, нафциллином или карбенициллином. Неврологические реакции в виде припадков регистрируются у больных со сниженной функцией почек, получающих большие дозы пенициллина G. Нефротоксичность препаратов пенициллина может варьи­ровать от аллергических ангиитов до интерстициального нефрита, что наиболее типично для метициллина, однако это осложнение может вызвать любой пре­парат пенициллина.

 

Цефалоспорины

 

От пенициллинов цефалоспорины отличаются дигидротиазиновым кольцом вместо пятичленного тиазолидинового, входящего в состав четырехчленного b-лактамового кольца. В силу своей структурной конфигурации цефалоспорины сравнительно легко поддаются химическим модификациям, что позволяет полу­чать соединения с различными микробиологическими и фармакологическими свойствами. Для лучшего понимания противобактериадьной активности цефалоспоринов полезно подразделить их на так называемые генерации. В разных группах они могут значительно различаться по микробиологической активности и фарма­кологическим свойствам; Подобно пенициллинам, цефалоспорины подавляют синтез клеточной стенки микроорганизмов и оказывают бактерицидное действие. Первая генерация цефалоспоринов включает в себя соединения, которые можно вводить только парентерально, а другие — только внутрь. К вводимым паренте­рально относятся цефалотин, цефапирин, цефалоридин, цефазолин и цефрадин, к препаратам, принимаемым внутрь, — цефалексин, цефрадин, цефадроксил и цефаклор.

Цефалоспорины первого поколения. Эти антибиотики подавляют рост стреп­тококков групп А, В, С и D, а также большинство штаммов зеленящего стреп­тококка. Они проявляют активность в отношении пневмококков, золотистого и эпидермального стафилококков. Из энтеробактерий цефалоспорины подавляют рост кишечной палочки, Р. mirabilis, Klebsiella spp. Ни один из препаратов пер­вой генерации не тормозит рост Serratia, энтеробактерий, индолположительного протея, синегнойной палочки или В. fragilis. Несмотря на то что некоторые пре­параты этой группы подавляют рост Н. influenzae, терапевтически эффективным в отношении гемоглобинофильных бактерий можно считать только цефаклор. Ни один из этих препаратов непригоден при инфекциях, вызванных нейссериями, хотя in vitro они проявляют некоторую ингибирующую активность.

В некоторых больницах у 20—30% больных кишечная палочка и клебсиеллы устойчивы к цефалоспоринам первой генерации. Тем не менее один из них (це­фазолин) продолжает широко использоваться и остается эффективным. Период его полуразрушения составляет примерно 2 ч, его можно вводить внутримышечно либо внутривенно. Он аккумулируется в организме, если снижена функция почек; в этом случае необходимо корригировать дозы. В норме цефазолин используют в дозах 0,5—1 г каждые 6—8 ч. Доказано, что он эффективен при респиратор­ных, кожных и урологических инфекциях, а также эндокардите, вызванном зеле­нящим стрептококком у больных с аллергией к пенициллину. Он также исполь­зуется при остеомиелитах стафилококковой этиологии. Цефазолин применяют как профилактическое средство при ортопедических операциях, протезировании сердечных клапанов и при операциях на верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Период полуразрушения цефалотина и цефапирина очень короток: всего 4 ч; в организме они превращаются в менее активные дезацетилпроизводные. Их следует вводить каждые 4 ч, поэтому в настоящее время они используются значительно реже.

Как цефалексин, так и цефрадин легко адсорбируется после приема внутрь: пик концентрации в крови после приема 0,5 г составляет 15—20 мкг/мл. Не­смотря на их меньшую по сравнению с парентерально вводимыми цефалоспоринами первой генерации активность в отношении золотистого стафилококка, создаваемые ими концентрации в сыворотке и тканях достаточны для лечения больных со стафилококковыми инфекциями при аллергии к пенициллину. Пе­риод полуразрушения того и другого препарата составляет примерно 1 ч, по­этому их вводят 3—4 раза в день. Они полностью выводятся с мочой, создавая в ней высокие концентрации, подавляющие рост основных патогенных микроорга­низмов в мочевыводящих путях.

Цефадроксил представляет собой парагидроксипроизводное цефалексина с более длительным периодом полуразрушения, что позволяет применять его дважды в день. Иными словами, его противобактериальная активность идентич­на активности цефалексина.

Цефаклор применяется прежде всего при респираторных инфекциях у детей, вызванных Н. influenzae или другими чувствительными к антибиотикам микро­организмами. Он слабо устойчив к р-лактамазе, однако его концентрации в жидких средах уха достаточны для подавления продуцирующих b-лактамазу палочек инфлюэнцы. Его не следует назначать при тяжелых формах инфекций, вызванных микроорганизмами, продуцирующими b-лактамазу. Он неэффективен при инфекциях мочевых путей, обусловленных кишечной палочкой и клебсиеллами, продуцирующими b-лактамазу.

Цефелоспорины второго поколения. Эти антибиотики, по всей вероятности, не следует выделять в особый класс, так как составляющие его препараты значительно различаются по противобактериальным и фармакологическим свой­ствам. Все они применяются для парентерального введения (внутримышечно либо внутривенно); внутривенно их вводят значительно чаще. Цефамандол об­ладает высокой активностью в отношении стрептококков и стафилококков, за исключением энтерококков. Он также более активен, чем цефалоспорины первого поколения, в отношении кишечной палочки и клебсиелл и обладает повышенной активностью в отношении палочек инфлюэнцы. Он разрушается b-лактамазами некоторых грамотрицательных бактерий и неактивен в отношений бактероидов и псевдомбноса. Несмотря на то что в экспериментах in vitro рост некоторых энтеробактерий и цитробактерий подавляется цефамандолом, в клинике его при менять нерационально из-за быстрого развития устойчивости к нему этих микро­организмов. Период нолуразрушения цефамандола относительно короткий — при­мерно 0,7 ч, поэтому его приходится вводить через 4—б ч в дозе 1—2 г. После его введения в спинномозговой жидкости не создается концентрации, достаточ­ной для лечения больных с подозрением на менингит.

Цефуроксим устойчив к действию b-лактамазы и подавляет рост большин­ства штаммов стафилококков и стрептококков, Н. influenzae, продуцирующих пенициллиназу гонококков и b-лактамазу энтеробактерий. Он неактивен в отно­шении энтерококков, бактероидов и синегнойной палочки. Период полуразруше­ния цефуроксима составляет примерно 1 /2 ч, что позволяет вводить его с интер­валами 8 ч. Он проникает в спинномозговую жидкость в концентрациях, доста­точных для лечения больного с менингитом, вызванным Н. influenzae, пневмо-и менингококком. Однако при менингитах, обусловленных кишечной палочкой или клебсиеллами, эти концентрации недостаточны. Цефуроксим применяется при респираторных инфекциях, инфекции желчных и мочевых путей, мягких тканей, при остеомиелите. Его можно применять и при менингите у детей и лиц молодого возраста.

Цефоницид по структуре относится к цефамандолу. Однако замещение различ­ных химических структур в положении 3 дигидротиазинового кольца привело к со­зданию соединения с длительным периодом полуразрушения — примерно 4—5 ч. По активности цефоницид аналогичен цефамандолу и цефуроксиму, за исключе­нием золотистого стафилококка, что клинически может не иметь особого значе­ния. Цефоницид вводят однократно в сутки внутримышечно либо внутривенно при респираторных, кожных или мочевых инфекциях, вызванных чувствитель­ными к нему микроорганизмами. Его не следует использовать при менингитах.

Цефоранид по структуре и противобактериальной активности аналогичен цефамандолу, но несколько менее активен в отношении Н. influenzae. Более высокие концентрации препарата в сыворотке достигаются при внутримышеч­ном введении, так как он легко связывается с протеинами. Его период полураз­рушения составляет примерно 3,5 ч, его вводят однократно или дважды в сутки при инфекциях, вызванных чувствительными микроорганизмами.

Цефотиам проявляет активность в отношении стрептококков, стафилококков и большинства энтеробактерий. Он неустойчив к действию b-лактамазы и вы­сокоактивен в связи с выраженным сродством к пенициллиносвязанным про­теинам. Период его полуразрушения составляет всего примерно 30 мин, что типично для многих цефалоспоринов первого поколения. Следовательно, его сле­дует вводить больному через каждые 4 ч.

Цефокситин содержит в своем составе метоксигруппу, фиксированную к b-лактамовому кольцу. Это обеспечивает высокую резистентность к b-лактамазе, но снижает активность в отношении грамположительных микроорганизмов, на­пример стафилококков. Цефокситин в концентрации 4—6 мкг/мл подавляет рост большинства стафилококков и пневмококков. Он не действует на энтерококки, подавляет рост кишечной палочки и клебсиелл, устойчивых к цефалоспоринам первого поколения и другим цефалоспоринам второго поколения. Антибиотик не действует на энтеро- и цитробактерии, не подавляет рост псевдомонаса. Це­фокситин высокоактивен в отношении В. fragilis, подавляя рост большинства его выделенных штаммов в концентрации 16—32 мкг/мл, которая легко дости­гается в организме человека. Его период полуразрушения составляет примерно 48 мин. Он распространяется по всему организму, но не достигает адекватных концентраций в спинномозговой жидкости. При сниженной функции почек акку­мулируется, а при почечной недостаточности следует корригировать его дозу. Цефокситин широко применяется при смешанных аэробных и анаэробных внутрибрюшных инфекциях и гинекологических заболеваниях. В некоторых лечебных центрах цефокситин в сочетании с доксициклином относится к препаратам вы­бора при воспалительных заболеваниях тазовых органов. С профилактической целью его вводят парентерально при операциях на толстом кишечнике, особенно у больных, которые не могут принимать препараты внутрь. Цефокситин может применяться при анаэробных заболеваниях плевры и легких, при которых он вы­ступает в качестве альтернативы пенициллину или клиндамицину. Он эффек­тивен также при гонорее, вызванной продуцирующими пенициллиназу нейссериями.

Цефалоспорины третьего поколения. Эти антибиотики можно объединить в несколько классов. Первый из них включает аминотиазолилиминометоксицефалоспорины, в состав которых входят цефотаксим, цефтизоксим, цефменоксим и цефтриаксон. Они проявляют высокую активность в отношении гемолитических стрептококков и пневмококков, подавляя их рост при концентрации менее 0,1 мкг/мл, и не действуют на энтерококки. Они высокоактивны в отношении Н. influenza, менинго- и гонококков, в том числе продуцирующих b-лактамаэу. В связи с высоким сродством с пенициллиносвязывающими протеинами эти антибиотики подавляют рост большинства энтеробактерий в концентрации менее 4 мкг/мл, хотя некоторые штаммы энтеро- и цитробактерии устойчивы к нему. Эти четыре соединения не обладают выраженной активностью в отношении сине-гнойной палочки и Acinetobacter, они значительно менее активны, чем цефокси­тин, в отношении В. fragilis.

Период полуразрушения цефотаксима составляет примерно 1 ч. В организме он превращается в дезацетилпроизводное, период полуразрушения которого со­ставляет 1 ч 36 мин. Несмотря на то что дезацетилпроизводное менее активно, чем исходный препарат (цефокситим), он проявляет большую по сравнению с другими цефалоспоринами второго поколения активность и взаимодействует как синергист с исходным соединением при некоторых инфекциях. В. спинномоз­говой жидкости концентрация цефотаксима составляет 1—30 мкг/мл в зависи­мости от выраженности воспалительного процесса и дозы препарата. Доказана его эффективность при менингите, вызванном стрептококками группы В, кишеч­ной палочкой, Н. influenzae, менингококком, пневмококком, клебсиеллами, и не­которых инфекциях, обусловленных энтеробактериями и Serratia, хотя при по­следних нередки случаи неудачи. Чаще используемые антибиотики (пенициллин, ампициллин) следует вводить до тех пор, пока у больного не разовьется аллер­гия или пока возбудитель не приобретет лекарственную устойчивость. Несмотря на более короткий период полуразрушения цефотаксима, его высокая активность и присутствие активного метаболита обусловливают возможность его применения при большинстве инфекций с интервалом 8 ч, за исключением лихорадящих больных с нейтропенией.

Период полуразрушения цефтизоксима несколько больший (примерно 1 ч 36 мин). Он эффективен при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями. При большинстве инфекций его можно применять каждые 8—12 ч с 6-часовыми интервалами. Этот режим не рекомендуется для лечения больных с менингитом.

Цефтриаксон отличается от упомянутых соединений тем, что период его полуразрушения у здоровых составляет 7 ч. В количестве 60% он выделяется почками, а остальная часть экскретируется с желчью. Несмотря на то что 95% цефтриаксона связывается с сывороточными белками, он достигает в сыворотке настолько высокого уровня, что находящийся в свободной форме препарат по­давляет рост большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, за исключением энтерококков, синегнойной палочки и В. fragilis. Цефтриаксон проникает в спинномозговую жидкость и выводится из нее чрезвычайно медленно.-Уровни, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации для большинства возбудителей менингита, сохраняются в течение 24 ч после однократного введения антибиотика. Он применяется при большинстве инфекций однократно и дважды в день. Двукратное введение показано при менингите, хотя в некоторых случаях бывает эффективно лечение при однократном введе­нии в сутки. Обычно однократным в сутки внутримышечным введением цефтриак­сона завершают в амбулаторных условиях курс лечения, начатый в больнице.

Моксалактам представляет собой оксацефалоспорин, в бициклической струк­туре которого сера замещена кислородом. По сравнению с такими препаратами, как цефотаксим и цефтизоксим, моксалактам проявляет более низкую противострептококковую и противостафилококковую активность. В то же время он вы­сокоактивен в отношении Н. influenzae, включая пенициллиназопродуцирующие штаммы, гонококков и большинства продуцирующих р-лактамазу энтеробакте­рий. Моксалактам подавляет рост многих штаммов синегнойной палочки, хотя для этого необходимы относительно более высокие концентрации, чем при ин­фекциях, вызванных кишечной палочкой и клебсиеллами. Моксалактам не гидролизуется b-лактамазами бактероидов и подавляет рост В. fragilis в концент при самых разнообразных тяжело протекающих инфекциях, в том числе при пневмониях, бактериемии, уросепсисе, остеомиелите, глубоких инфекциях кожи, обусловленных энтеробактериями и синегнойной палочкой. Он также чрезвычай­но эффективен при лечении лихорадящих больных с нейтропенией при подо­зрении на инфекцию. В этом случае лечение проводится либо только цефтазидимом, либо его сочетанием с ванкомицином.

Цефсулодин — уникальный цефалоспорин, поскольку подавляет рост только синегнойной палочки. Он не связывается с пенициллинсвязывающимися белками большинства грамположительных бактерий или с энтеробактериями, из орга­низма удаляется с мочой в результате клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Его период полуразрушения составляет примерно 1 ч, поэтому вво­дится внутривенно с интервалом 6 ч. Цефсулодином лечат больных с легочной инфекцией при кистозном фиброзе (муковисцидоз), остеомиелите, некротизирующем отите, бронхите и инфекциях мочевыводящих путей, обусловленных сине­гнойной палочкой.

Другие b-лактамовые антибиотики. Синтезированы новые антибиотики из класса b-лактамовых. Они различаются по противобактериальным и фармако­логическим свойствам.

Имипенем.

Этот антибиотик служит прототипом тиенамицинового класса соединений. В связи с присущей им химической структурой они отличаются от пенициллинов и цефалоспоринов. По биохимическим свойствам они являются карбапенемами. Имипенем in vitro высокоактивен в отношении аэробных грам­положительных бактерий, например гемолитического стрептококка и пневмококка, подавляет рост энтерококков в концентрациях, соответствующих концентрациям ампициллина и ванкомицина, проявляет высокую активность и в отношении золотистого и эпидермального стафилококков, в том числе b-лактамазопродуцирующих штаммов, подавляет рост листерий. Большинство энтеробактерий по­гибают при концентрациях менее 1 мкг/мл, как и Н. influenzae и гонококки. Синегнойная палочка, в том числе штаммы, устойчивые к пенициллинам и аминогликозидам, погибает при концентрациях имипенема 1—6 мкг/мл. Р. cepacia и Acinetobacter также погибают под действием имипенема, но Р. maltophilia устой­чивы к нему. Имипенем подавляет рост большинства анаэробных видов, включая В. fragilis, в том числе и устойчивые к моксалактаму и цефокситину. После приема внутрь имипенем не абсорбируется из-за его нестабильности в кислой среде желудочного содержимого. В почках он гидролизуется пептидазой и дигидропептидазой-1, локализующейся на бахромчатом крае клеток проксимальных почечных канальцев. Для предотвращения разрушения имипенема его на­значают в сочетании с ингибитором дигидропептидазы циластатином.

Период полураспада имипенема относительно короткий (примерно 1 ч); дозы 500 мг — 1 г создают в сыворотке, тканях и моче концентрации, достаточ­ные для подавления роста большинства бактерий. Имипенем применяется при бактериемии, респираторных инфекциях, инфекциях органов брюшной полости, костей и суставов, эндокардитах и инфекциях мочевых путей, вызванных микро­организмами, чувствительными к нему и устойчивыми к другим b-лактамовым антибиотикам и аминогликозидам. Он отличается минимальной токсичностью, хотя известны случаи лейкопении при лечении им, у некоторых больных могут наступить тошнота и иногда неврологические реакции в виде припадков.

Монобактамы.

 

Азтреонам, моноциклический b-лактам, подавляет рост толь­ко аэробных грамотрицательных бактерий и не влияет на грамположительные или анаэробные микроорганизмы. Большинство представителей энтеробактерий, гемоглобинофильные и нейссерии, в том числе штаммы, продуцирующие b-лактамазу, погибают при концентрации антибиотика менее 1 мкг/мл. Большая часть штаммов синегнойной палочки погибает при его концентрации 16 мкг/мл. После приема внутрь азтреонам не абсорбируется. Период полураспада состав­ляет 1,5—2ч, поэтому после приема 1 г в сыворотке и моче легко достигаются концентрации, превышающие минимальную подавляющую для энтеробактерий и синегнойной палочки. При почечной недостаточности азтреонам аккумулируется в организме, а его период полураспада увеличивается до 6 ч. Препарат исполь­зуется для лечения больных с разнообразными тяжелопротекающими инфекция­ми, вызванными аэробными грамотрицательными бактериями, в том числе ки­шечной палочкой, клебсиеллами, Serratia и синегнойной палочкой. Он приме няется в сочетании с клиндамицином или противостафилококковыми пенициллинами при смешанных инфекциях, при которых азтреонам используется для замены аминогликозидов. Он проникает в спинномозговую жидкость, однако им лечили небольшое число больных.

Ингибиторы b-лактамазы.

Аугментин представляет собой комплекс амоксициллина с клавуланатом, ингибитором р-лактамазы золотистого стафилококка, энтеробактерий, бактероидов, клебсиелл и бранхамелл-. Клавуланат подавляет и разрушает b-лактамазу. Его калиевая соль умеренно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, и пик уровня в сыворотке достигается приблизитель­но в то же самое время, что и при приеме амоксициллина. Сочетание клавуланата с амоксициллином не изменяет значительно фармакологические свойства того и другого. Аугментин может применяться каждые 8 ч при инфекциях кожи, вызываемых продуцирующими р-лактамазу стафилококками, отитах, обуслов­ленных Н. influenzae, и инфекциях мочевых путей, вызываемых продуцирующими Р-лактамазу кишечной палочкой и клебсиеллами. Его назначают также при глу­боких инфекциях кожи, вызванных анаэробными микроорганизмами, и заболе­ваниях верхних дыхательных путей, при которых важную этиологическую роль играет бранхамелла.

Тиментин (3 г тикарциллина и 100 или 200 мг клавуланата) повышает активность тикарциллина в отношении золотистого стафилококка, продуцирую­щего р-лактамазу, Haemophilus, бактероидов, клебсиелл и многих продуцирую­щих р-лактамазу штаммов кишечной палочки. Антибиотик назначают при ин­фекциях органов брюшной полости, остеомиелите и инфекциях мочевыводящих путей, а также для лечения лихорадящих больных с нейтропенией в сочетании с другими антибиотиками.

Сульбактам (6-дезаминопенициллинсульфон) действует как ингибитор плазмид и хромосомоопосредованных р-лактамаз. Он проявляет синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Его применяют в сочетании с ампициллином. Концентрации сульбактама около 8 мкг/мл и ампициллина 16 мкг/мл подав­ляют рост большинства стафилококков, клебсиелл, гемоглобинофильных и ки­шечных палочек, бактероидов. Фармакокинетика сульбактама в организме чело­века аналогична таковой ампициллина. Его вводят внутривенно, так как после приема внутрь развивается диарея. В сочетании с ампициллином сульбактам эффективен при инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных и респира­торных инфекциях, обусловленных р-лактамазопродуцирующими микроорганиз­мами.

Ванкомицин представляет собой гликопептид, проявляющий активность только в отношении грамотрицательных бактерий. Он приобретает все большее значение из-за широкого распространения устойчивых к метициллину стафило­кокков и вызываемых С. difficile колитов, обусловленных лечением антибиоти­ками. Ванкомицин угнетает синтез клеточной стенки и оказывает бактерицид­ное действие. Он проявляет активность в отношении всех видов гемолитических стрептококков, зеленящих стрептококков, пневмококков, L. monocytogenes и коринебактерий, устойчивых к другим b-лактамовым соединениям. Ванкомицин можно вводить только внутривенно. Он элиминируется из организма с мочой в результате клубочковой фильтрации, его период полураспада составляет при­мерно 6 ч при нормальной функции почек. При анурии он может увеличиваться до 5—9 дней, а после однократного введения 1 г может определяться в сыво­ротке в течение до 21 дня. Ванкомицин не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При энтероколите его можно назначать для приема внутрь, но не для парентерального введения, после которого он не поступает в просвет кишеч­ника. После внутривенного введения 1 г в сыворотке создается пик концентра­ции 20—125 мкг/мл, а после приема внутрь его концентрация в испражнениях достигает 100—800 мкг/мл. Ванкомицин с трудом проникает в спинномозговую жидкость. У больных с почечной недостаточностью при тяжело протекающих стафилококковых и стрептококковых инфекциях его вводят однократно в неделю. При гемодиализе ванкомицин не удаляется из организма. Быстрое его вливание сопровождается высвобождением гистамина, что проявляется повышением тем­пературы тела, ознобами и генерализованной эритемой. Эта реакция может быть ослаблена после введения противогистаминовых препаратов, в частности бенадрила. Ванкомицин проявляет также ототоксичность. Его нефротоксичность, по всей вероятности, минимальна, но при сочетании с аминогликозидами и нефро- и ототоксичность могут усилиться. Ванкомицин служит препаратом выбора при инфекциях, вызванных метициллиноустойчивыми стафилококками, а также при эндокардите, вызванном энтерококками, у больных с аллергией к пенициллину. Ванкомицин используется также в целях профилактики бактериальных эндокар­дитов у больных с аллергией к пенициллину, особенно с искусственными сер­дечными клапанами (см. гл. 188).