Главная | Обратная связь

Простой (нетоксический) зоб

 

Термин «эндемический» зоб предполагает существование этиологического фак­тора или факторов, общих для данного географического региона. Этим термином обозна­чают диффузное или очаговое увеличение щитовидной железы, встречающееся более чем у 10% населения. Когда говорят о спорадическом зобе, то подразумевают, что зоб развивается у жителей неэндемичных районов в результате действия фактора, который не затрагивает широкие слои населения. Поскольку эти термины не определяют и не разгра­ничивают причин зоба и поскольку и в эндемичных, и в неэндемичных районах увеличе­ние щитовидной железы может иметь разнообразные причины, целесообразно применять. общий термин, такой как «простой», или «нетоксический», зоб. Эту всеобъемлю­щую группу заболеваний можно подразделять дальше в зависимости от этиологических факторов, которые выявляются с помощью объективных методов исследования. Простой, или нетоксический, зоб можно определить как любое увеличение щитовидной железы, не связанное с воспалительным или неопластическим процессом в ней и не сопровождающе­еся вначале ни тиреотоксикозом, ни микседемой.

Этиология и патогенез. Иногда можно установить причину нарушения синтеза тирео­идных гормонов при простом зобе, как в случаях недостаточности йода, приема с пищей зобогенных веществ или наличия дефекта в биосинтетических реакциях, но гораздо чаще причина зоба остается неясной. Однако, какова бы ни была его причина, клинические про­явления, как принято считать, имеют общий патофизиологический механизм. Простой зоб возникает тогда, когда один или несколько факторов нарушают способность щитовидной железы секретировать достаточное для удовлетворения потребностей периферических тка­ней количество активных гормонов. Хотя такое представление предполагает повышение секреции ТТГ, его концентрация в сыворотке крови больных с доказанным простым зо­бом сохраняется, как правило, на нормальном уровне. Следовательно, можно допустить существование и каких-то других механизмов образования зоба. Нельзя забывать и о том, что снижение содержания органического йода в щитовидной железе, сопровождающееся нарушением синтеза гормонов, увеличивает чувствительность тиреоидной структуры и функции к нормальному уровню ТТГ. Возникающее в результате увеличение функциони­рующей массы и активности тиреоидных клеток компенсирует легкое нарушение синтеза гормона, и у больного сохраняется нормальный обмен, хотя и образуется зоб. При более тяжелом нарушении синтеза гормонов включается компенсаторный механизм гиперсекре­ции ТТГ, но и в этом случае не удается преодолеть имеющееся нарушение, и у больного развивается как зоб, так и гипотиреоз. Таким образом, в патогенетическом смысле между простым зобом и зобным гипотиреозом нельзя провести четкой границы. Отдельные при­чины простого зоба могут приводить или не приводить к гипотиреозу (табл. 324-5). У мно­гих больных ведущим патогенетическим фактором служит нарушение йодирования тире­оглобулина. Предложена и концепция, согласно которой зоб вызывают антитела, стиму­лирующие только рост, но не функцию щитовидной железы. Однако эта концепция еще не имеет окончательных доказательств.

Патоморфология. Гистологическая картина щитовидной железы при простом зобе за­висит от тяжести основного нарушения и стадии заболевания, на которой проводится ис­следование. На начальных стадиях в железе обнаруживают равномерную гипертрофию и гиперплазию клеток, а также повышенную васкуляризацию. Если причины заболевания не устранены или имеют место повторяющиеся ухудшения и ремиссии, равномерность струк­турных изменений щитовидной железы теряется. Иногда в большей части железы выявля­ется относительно равномерная инволюция или гиперинволюция с накоплением коллои­да. Чаще же такие участки разделяются очагами гиперплазии. Гиперпластические или инволюирующие очаги могут окружаться фиброзной тканью, что приводит к формирова­нию узлов. Иногда они напоминают истинные новообразования (аденомы). Могут встре­чаться участки кровоизлияний и неравномерной кальцификации. Многоузловая стадия почти всегда завершается появлением функциональной автономности. Действительно, ге­терогенность структуры и функции, а также большая или меньшая степень функциональ­ной автономности являются отличительными признаками далеко зашедшего заболевания. В результате может развиться спонтанный (многоузловой токсический зоб) или индуциро­ванный большими количествами йода (феномен «йод-базедов») гипертиреоз.

 

Таблица 324-5. Причины гипотериоза

I. Тиреоидные Тиреопривный

Врожденный дефект развития

Первичный идиопатический

После удаления или разрушения (радиойод, хирургическая операция)

Пострадиационный (лимфома) Зобный

Наследственные нарушения биосинтеза

Передача от матери (йодиды, антитиреоидные средства)

Йодная недостаточность

Лекарственный (р-аминосалициловая кислота, йодиды, фенилбутазон)

Хронический тиреоидит (болезнь Хашимото)

II. Супратиреоидные (трофопривные) Гипофизарный Гипоталамический

III. Самоизлечивающиеся

После отмены супрессивной тиреоидной терапии

Подострый тиреоидит и хронический тиреоидит с транзиторным гипотиреозом

(обычно после фазы тиреотоксикоза)

 

 

Клинические проявления. Клинически простой зоб проявляется лишь увеличением раз­меров щитовидной железы, так как метаболический статус остается нормальным. При зоб­ном гипотиреозе симптомы, связанные с увеличением щитовидной железы, сосуществуют с признаками и симптомами гормональной недостаточности. Механические последствия характеризуются сдавлением и смещением трахеи или пищевода, что сопровождается иног­да симптомами обструкции, если зоб имеет достаточно большие размеры. При крупных загрудинных зобах может возникать верхняя обструкция органов средостения. Признаки сдавления в случае крупного загрудинного зоба появляются обычно при поднимании рук выше головы (симптом Пембертона); при этом развиваются гиперемия лица, головокру­жение или обморок. Сдавление возвратного гортанного нерва, обусловливающее хрип­лость голоса, при простом зобе наблюдается редко и позволяет заподозрить опухоль. Вне­запное кровоизлияние в узел вызывает появление на шее болезненной припухлости и уси­ливает симптомы сдавления. При длительно существующем многоузловом зобе бывают случаи гипертиреоза (токсический многоузловой зоб). И при эндемическом, и при спора­дическом многоузловом зобе потребление чрезмерных количеств йодида может привести к развитию тиреотоксикоза (феномен «йод-базедов»).

В географических регионах с тяжелой йодной недостаточностью зобное увеличение щитовидной железы часто сопровождается той или иной степенью гипотиреоза. Во мно­гих странах с широким распространением зоба среди детей страдающих зобом родителей увеличена частота кретинизма. Хотя йодная недостаточность наверняка является необхо­димым фактором в этиологии эндемического зоба, его распространенность в разных регионах с йодной недостаточностью одинаковой тяжести в значительной степени различает­ся. В таких случаях предполагается существенная дополнительная роль зобогенных веществ. содержащихся в пище и воде. В некоторых районах количество этих веществ может быть достаточно большим, чтобы вызывать зоб даже в отсутствие йодной недостаточности.

Диагностика. Диагноз простого зоба требует, во-первых, доказательства наличия у больного эутиреоидного состояния и. во-вторых, доказательства нормальных концентра­ций Т4 и Т3 в сыворотке крови. Первое затруднено потому, что тиреотоксикоз иногда про­текает скрыто или атипично, особенно у лиц пожилого возраста (см. раздел «Токсический многоузловой зоб»); второе же — потому, что концентрации T4 и особенно Т3 в сыворотке могут находиться у верхней границы нормальных значений. Кроме того, возрастное сни­жение концентрации Т3 в сыворотке даже у эутиреоидных лиц усложняет интерпретацию результатов определения уровня гормонов. ЗРЙ обычно остается нормальным, но в усло­виях йодной недостаточности или при наличии дефекта биосинтеза может и увеличивать­ся. Исключить тиреотоксикоз трудно еще и потому, что длительно существующий много­узловой зоб часто сопровождается автономизацией функции щитовидной железы с соот­ветствующим снижением реакции на ТРГ. Дифференциальный диагноз между нетоксическим зобом и болезнью Хашимото облегчается тем, что при первом в щитовидной железе гораздо чаще имеются множественные узлы, а при второй в сыворотке крови обнаружива­ются высокие титры антител к микросомальному тиреоидному антигену или тиреоглобу­лину. В некоторых случаях один из узлов становится столь большим, что заставляет запо­дозрить рак. Это относится к случаям быстрого увеличения узла, вызванного кровоизлия­нием, и потери способности накапливать йод или пертехнетат.

Лечение. Прежде всего необходимо уменьшить размер зоба либо путем ослабления влияния внешних причин нарушения гормонообразования, либо с помощью введения до­статочных для ингибирования секреции ТТТ количеств экзогенного тиреоидного гормона и тем самым создать для щитовидной железы условия почти полного покоя. При расстрой­ствах, характеризующихся снижением запасов йодида в щитовидной железе, таких как йодная недостаточность или нарушение тиреоидного йодидконцентрирующего механиз­ма, эффективными могут быть небольшие дозы йодида. Иногда удается исключить дейст­вие какого-либо известного зобогенного вещества. Чаще всего, однако, природа этиоло­гического фактора остается неясной и приходится прибегать к супрессивной тиреоидной терапии. Для этой цели применяют натриевую соль L-тироксина (левотироксин). У лиц молодого возраста с ранней ди4)фузной стадией простого зоба лечение начинают со 100 мкг левотироксина в день и на протяжении месяца и доводят дозу до максимальной — 150— 200 мкг в день. Адекватность супрессии можно оценить путем определения ЗРЙ, который должен составлять менее 5% введенной дозы за 24 ч. Меньшее снижение ЗРЙ указывает на частичную супрессию, что отражает наличие автономных очагов, выявляемых при скани­ровании. У лиц пожилого возраста или при длительно существующем многоузловом зобе перед началом лечения левотироксином следует проводить стимуляционный тест с ТРГ для выяснения наличия или отсутствия выраженной функциональной автономности. Если снижение или отсутствие реакции ТТГ на ТРГ указывает на наличие такой автономности. то супрессивная терапия левотироксином противопоказана, поскольку у этих больных уже есть или позднее разовьется тиреотоксикоз. В таких случаях следует рассмотреть возмож­ность разрушения автономных очагов радиойодом (см. ниже раздел «Токсический много­узловой зоб»). С другой стороны, если реакция ТТГ на ТРГ нормальна, что исключает наличие выраженной функциональной автономности, то лечение левотироксином можно начинать. У лиц пожилого возраста начальная доза не должна превышать 50 мкг в день. Дозу постепенно увеличивают, причем цель заключается в частичном, а не полном подав­лении ЗРЙ. Перед началом лечения целесообразно провести сканирование и но возмож­ности повторять определения ЗРЙ и сканирование (на фоне подавления) у всех больных, получающих супрессивную терапию тиреоидными гормонами.

Приводимые в литературе результаты лечения широко варьируют. Общепризнано, что ранний диффузный гиперпластический зоб хорошо поддается терапии, уменьшаясь или исчезая в течение 3—6 мес. Опыт автора говорит о том, что больные с поздними, узловыми стадиями зоба хуже поддаются лечению, причем значительное уменьшение размеров же­лезы достигается лишь примерно у 30% из них. Однако у остальных больных супрессивная терапия может предупреждать дальнейший рост щитовидной железы. Межузловая ткань регрессирует чаще, чем сами узлы. Поэтому в процессе лечения последние могут стано­виться более явными. После достижения максимальной регрессии зоба супрессивное лече­ние можно длительное время продолжать, снижать дозу или иногда даже периодически отменять. При этом у одних больных эффект сохраняется, но у других зоб рецидивирует.

Последние требуют возобновления супрессивной терапии и проведения ее неопределенно долгое время.

В районах эндемии йодной недостаточности размеры и распространенность зоба, а также частоту кретинизма можно снизить, обеспечив население йодированной солью или водой или периодическими инъекциями йодированного масла.

Хирургическое лечение простого зоба с физиологической точки зрения неоправданно, но иногда к нему приходится прибегать для снятия обструктивных симптомов, особенно если они сохраняются на фоне настойчивой консервативной терапии. У некоторых боль­ных с подозрением на рак может потребоваться хирургическое исследование узлового зоба. Однако представление о том, что субтотальная резекция многоузлового зоба является эф­фективной мерой профилактики развития рака щитовидной железы, необоснованно. Если по каким-либо причинам все же производят субтотальную тиреоидэктомию, то для профилак­тики регенеративной гиперплазии и дальнейшего рецидива зоба следует применять лево­тироксин в обычной дозе 150 мкг в день.

 

Гипотиреоз

 

Гипотиреоз может быть следствием любого из разнообразных структурных или фун­кциональных дефектов, которые приводят к недостаточному синтезу тиреоидных гормо­нов. Гипотиреоз, существующий с рождения и обусловливающий нарушения развития, называется кретинизмом. Термином «микседем а» обозначают тяжелый гипо­тиреоз, при котором имеет место накопление гидрофильных мукополисахаридов в базаль­ных слоях кожи и других тканях, что приводит к одутловатости лица и тестообразной кон­систенции кожи.

Этиология и патогенез. Этиологическая классификация причин гипотиреоза приведе­на в табл. 324-5. Вообще говоря, в основе примерно 95% случаев гипотиреоза лежат раз­личные тиреоидные причины, и лишь 5% или менее имеют супратиреоидное происхожде­ние. При тиреопривном гипотиреозе недостаточный синтез тиреоидных гормонов объяс­няется отсутствием ткани щитовидной железы, которое не может быть компенсировано даже максимальной тиреотропной стимуляцией какого-либо ее остатка. Чаще всего при­чиной тиреопривного гипотиреоза служит хирургическое или радиоизотопное (радиойод) удаление щитовидной железы, применяемое при лечении болезни Грейвса. Тиреопривный гипотиреоз встречается и как первичной идиопатический феномен. Первичный гипотире­оз часто развивается на фоне появления в крови антитиреоидных антител и в некоторых случаях обусловливается антителами, блокирующими рецепторы ТТГ. Такой гипотиреоз может существовать одновременно с другими заболеваниями, при которых обнаружива­ются антитела в крови. К ним относятся пернициозная анемия, системная красная волчан­ка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена и хронический гепатит. Кроме того, гипоти­реоз может быть одним из проявлений полигландулярной эндокринной недостаточности, при которой антитела вызывают ту или иную степень недостаточности функций щитовид­ной, надпочечниковых, околощитовидных и половых желез (см. гл. 334). Все эти заболева­ния, включая изолированный первичный гипотиреоз, характеризуются повышенной час­тотой встречаемости отдельных гаплотипов HLA и могут по-разному отражать наруше­ние иммунной регуляции в организме. Наконец, недостаточность функции щитовидной железы может быть связана с пороками развития, что обусловливает спорадический не­зобный кретинизм или ювенильный гипотиреоз. Спонтанно проходящие (самоизлечива­ющиеся) периоды гипотиреоза часто наблюдаются в динамике подострого тиреоидита и при синдроме «безболезненного тиреоидита»; обычно эти периоды приходят на смену тран­зиторному тиреотоксикозу. При острой отмене длительной супрессивной терапии боль­ные, которые по сути должны оставаться эутиреоидными, из-за продолжающегося выпа­дения тиреотропной стимуляции на протяжении нескольких недель испытывают симпто­мы гипофункции щитовидной железы.

Нарушение способности синтезировать нужные количества тиреоидных гормонов приводит к гиперсекреции ТТГ и появлению зоба. Если эта компенсаторная реакция ока­зывается недостаточной, развивается зобный гипотиреоз. Наиболее частой причиной зоб­ного гипотиреоза в Северной Америке служит болезнь Хашимото, при которой нередко имеет место нарушение органического связывания йода и секреции йодированных белков. Зоб, индуцируемый йодидом, с гипотиреозом или без него развивается, по-видимому, вслед­ствие имеющегося нарушения механизма органического связывания, что определяет пер­систенцию эффекта Вольффа—Чайкоффа. Особенно восприимчивы к индуцируемому йодидом зобу лица с болезнью Грейвса (чаще после лечения радиойодом) и болезнью Хашимото, а также здоровые плоды. Учитывая восприимчивость щитовидной железы плода к йоди­ду, в результате чего развиваются зоб и гипотиреоз, во время беременности не следует на­значать большие дозы йода. Более редкой причиной зобного гипотиреоза служат наслед­ственные дефекты биосинтеза гормонов и прием средств, нарушающих биосинтез, таких как р-аминосалициловая кислота и карбонат лития. Наконец, в районах с недостаточностью йода в окружающей среде зобный кретинизм и гипотиреоз встречаются как эндемические заболевания. По мере развития как тиреопривного, так и зобного гипотиреоза наблюдает­ся стадия снижения резервов щитовидной железы.

При гипотиреозе супратиреоидного происхождения щитовидная железа по сути нор­мальна, но она лишается стимулирующего действия ТТГ. Отсутствие ТТГ, обусловленное чаще всего послеродовым некрозом гипофиза, а также опухолью гипофиза или соседних тканей, приводит к гипофизарному гипотиреозу. Гипоталамический гипотиреоз встреча­ется реже и связан с недостаточной секрецией ТРГ.

Клинические проявления. Внешний вид детей с гипотиреозом зависит от того, в каком возрасте у них развилась тиреоидная недостаточность, и от своевременности начала за­местительной терапии. Кретинизм может проявляться уже при рождении, но обычно ста­новится явным в первые несколько месяцев жизни, что определяется степенью тиреоидной недостаточности. Гипотиреоз встречается примерно у 1 из 5000 новорожденных; у младен­цев необычно долго сохраняются физиологическая желтуха, хриплый голос, запоры, сон­ливость, они отказываются принимать пищу. Так как на основе клинических проявлений диаг­ноз установить трудно, а своевременно начатое лечение играет решающую роль в профилакти­ке нарушений психического развития, у всех новорожденных следует проводить скрининг на гипотиреоз, определяя содержание в сыворотке Т4 и ТТГ. Через несколько месяцев от­ставание в развитии становится очевидным и появляются физические признаки кретиниз­ма. К ним относятся малый рост, грубые черты лица с высунутым языком, широким плос­ким носом и широко расставленными глазами, слабое оволосение, сухая кожа, большой живот с пупочной грыжей и нарушение психического развития. Рентгенологически выяв­ляются отставание костного возраста, дисгенез эпифизов и задержка образования зубов.

У детей старшего возраста клинические проявления гипотиреоза занимают промежу­точное положение между таковыми у младенцев и взрослых. Задержка линейного роста проявляется низкорослостью, а задержка полового созревания обусловливает позднее на­чало пубертатного периода. Заподозрить диагноз позволяет и плохая школьная успевае­мость. У взрослых степень гипотиреоза может быть различной. Рентгенологически обна­руживается задержка окостенения эпифизарных хрящей.

Ранние симптомы гипотиреоза у взрослых неспецифичны и появляются незаметно. К ним относятся сонливость, запоры, зябкость, вялость и подергивание мышц, синдром ка­нала запястья и меноррагия. В последующие месяцы снижается психическая и двигатель­ная активность, исчезает аппетит и увеличивается масса тела. Волосы становятся ломкими и выпадают, кожа приобретает сухость. Голос становится все более низким и хриплым, ухудшается слух. Во сне могут возникать остановки дыхания. В конце концов у больных развивается яркая картина микседемы: тупое выражение лица, облысение, мешки под гла­зами, увеличенный язык, бледная холодная кожа, шероховатая и отечная на ощупь. Щи­товидная железа пальпируется с трудом, за исключением зобного варианта гипотиреоза. Размеры сердца увеличиваются как из-за дилатации его полостей, так и вследствие выпота в перикарде; если размеры сердца невелики, следует подумать о гипофизарном гипотирео­зе. Может возникать адинамическая кишечная непроходимость, ведущая к расширению толстого кишечника или его обструкции. Изредка в клинической картине доминируют психические симптомы или мозжечковая атаксия. Фаза расслабления глубоких сухожиль­ных ре4)лексов, как правило, удлиняется (так называемый поздний рефлекс). В отсутствие лечения больной с тяжелым длительным гипотиреозом может впасть в состояние гипотер­мии и ступора (микседематозная кома), которое часто оказывается смертельным. Важным проявлением этого состояния является угнетение дыхания, и поэтому может воз­растать Р_СО2 артериальной крови. Развитию микседематозной комы способствуют охлаж­дение, травмы, инфекции и прием депрессантов центральной нервной системы. Вследствие нарушения экскреции воды и регуляции секреции вазопрессина часто имеет место разведе­ние крови с гипонатриемией.

Лабораторные тесты. При всех вариантах гипотиреоза уровень Т4 и ИСТ4 в сыворотке крови понижен. При тиреоидных вариантах содержание Т3 в сыворотке снижается в мень­шей степени, чем содержание Т4; предполагается, что компенсаторная гиперсекреция ТТГ обусловливает относительное возрастание секреции именно Т3. При тиреопривном гипо­тиреозе показатели ЗРЙ имеют ограниченную диагностическую ценность из-за низких значений нижней границы нормы. При зобном гипотиреозе показатели ЗРЙ могут быть повышены или обнаруживать аномальный характер накопления или задержки йода. Со­держание ТТГ в сыворотке при тиреопривном и зобном гипотиреозе всегда повышено, а при гипофизарном или гипоталамическом гипотиреозе не отличается от нормы или не под­дается определению. В последнем случае снижение секреции ТТГ обычно сопровождается снижением секреции и других гипофизарных гормонов (см. гл. 321). Пониженная реакция ТТГ сыворотки на введение ТРГ подтверждает наличие гипофизарного гипотиреоза. К частым проявлениям гипотиреоза тиреоидного (но не гипофизарного) происхождения относится повышение уровня холестерина и концентраций креатинфосфокиназы (вариант ММ), аспартаттрансаминазы и лактатдегидрогеназы. Изменение фаз сердечного цикла ха­рактеризуется отчетливым удлинением периода предызгнания и увеличением отношения этого периода к фазе изгнания крови из левого желудочка. Электрокардиографические сдвиги включают брадикардию, снижение амплитуды комплексов QRS и уплотнение или инверсию зубца Т. При первичном тиреопривном гипотиреозе примерно у 12% больных имеется явная пернициозная анемия; резистентная к гистамину ахлоргидрия и антитела к париетальным клеткам желудка встречаются еще чаще.

Не считая больных с явным гипотиреозом, у ряда клинически эутиреоидных лиц при лабораторном исследовании также обнаруживаются ранние признаки тиреоидной недо­статочности (субклинический гипотиреоз). В легких случаях возрастают только уровень ТТГ и его реакция на введение ТРГ, тогда как концентрации Т4 и Т3 в сыворотке крови остаются нормальными. При более выраженной тиреоидной недостаточности концентра­ция Т4 снижается, но уровень Т3 остается нормальным или близким к нормальному благо­даря вызываемой ТТГ гиперсекреции Т3 по отношению к секреции Т4, а также, вероятно, более эффективной конверсии Т4 в Т3. Субклинический гипотиреоз чаще всего выявляют у лиц с болезнью Хашимото или у больных, перенесших радиойодтерапию или операцию по поводу болезни Грейвса; обычно он является стадией развития явного гипотиреоза.

Дифференциальная диагностика. В случае классической картины кретинизма или ги­потиреоза у подростков и взрослых лиц диагностика не слишком трудна. Иногда с крети­нами можно спутать детей с синдромом Дауна. Однако характерный монголоидный раз­рез глаз, пятна Брушфилда на радужной оболочке, разболтанность суставов, а также нор­мальные на ощупь кожа и волосы позволяют отличить больных с синдромом Дауна от страдающих гипотиреоидным кретинизмом. Имитировать микседему могут хронический нефрит и нефротический синдром, особенно из-за отечности и бледности лица. При нефро­тическом синдроме могут иметь место и анемия, и гиперхолестеринемия, и анасарка. Кро­ме того, при значительной потере ТСГ с мочой может быть снижена концентрация Т4 в сыворотке крови, хотя ИСТ4 остается нормальным или повышен. Концентрация Т3 в сыво­ротке часто оказывается несколько ниже нормы, как это бывает при любом тяжелом сис­темном заболевании вследствие нарушения периферического дейодирования Т4. Однако уровень ТТГ в сыворотке не возрастает.

Лечение. Для лечения больных с гипотиреозом применяют два вида гормональных препаратов: синтетический гормон и белок, получаемый из щитовидной железы живот­ных (табл. 324-6). Синтетические препараты включают L-тироксин (левотироксин), L-трийодтиронин (лиотиронин) и их смесь (лиотрикс). Из натуральных препаратов чаще всего

 

Т а б л и ц а 324-6. Примерные терапевтические эквиваленты различных препаратов тирео­идных гормонов

 

Препарат	Среднесуточная поддерживающая доза при приеме внутрь	Уровень Т в сыворотке крови
Экстракт щитовидной желе­зы (фармакопея США)	120—180мг	Нормальный
Левотироксин	150мг	Нормальный или слегка по­вышенный
Лиотиронин	50 мкг	Сниженный
Лиотрикс (Т:Т=4:1)	2ЕД	Нормальный

используют экстракт щитовидной железы (фармакопея США). Автор данной главы пред­почитает применять синтетические препараты, в частности левотироксин, поскольку их активность более стандартизирована. В отличие от лиотиронина, лиотрикса и даже эк­стракта щитовидной железы прием левотироксина не приводит к резкому возрастанию концентрации Т3 в сыворотке крови, что могло бы быть опасным у больных пожилого возраста или лиц с сопутствующей сердечной патологией. Вместо этого достигается стаби­лизация уровня Т3, непрерывно образующегося из вводимого Т4.

В большинстве случаев нормальный метаболический статус следует восстанавливать постепенно, особенно у больных пожилого возраста или лиц с заболеванием сердца, так как быстрое повышение основного обмена может истощить резервы миокарда и коронар­ного кровотока. Лечение взрослых больных следует начинать с суточной дозы левотирок­сина 25 мкг и увеличивать ее на 25—50 мкг каждые 2-3 нед, пока не будет достигнут нормальный метаболический статус. Требующаяся для поддержания последнего доза со­ставляет обычно около 150 мкг в сутки. При этом содержании Т4 в сыворотке крови уста­навливается, как правило, на уровне, несколько превышающем верхнюю границу нормаль­ных колебаний. Концентрация Т3 в сыворотке служит более надежным показателем мета­болического статуса у больных, получающих левотироксин, чем концентрация Т4. Благо­даря длительному периоду полужизни гормона левотироксин вводят обычно один раз в сутки. Оптимальная доза для отдельного больного должна основываться на клинических критериях и на результатах определения концентраций ТТГ и Т3 в сыворотке крови. Повы­шенный уровень ТТГ указывает на недостаточность лечения, а повышение уровня Т3 — на его избыточность.

При неонатальном, детском и ювенильном гипотиреозе важно по возможности быст­рее осуществлять полную заместительную терапию; в противном случае теряются шансы обеспечить ребенку нормальное психическое развитие и рост. У младенцев и детей необхо­димые дозы левотироксина оказываются непропорционально высокими по отношению к размерам тела. При уверенности или веских подозрениях на нали­чие гипофизарного или гипоталамического гипотиреоза заме­стительную тиреоидную терапию не следует начинать без пред­варительного лечения гидрокортизоном, так как усиление основного обмена может вызвать недостаточность коры надпочечников.

Некоторых больных с гипотиреозом нужно лечить быстро. Это больные с микседема­тозной комой, а также лица, которым предстоит неотложная хирургическая операция, так как они очень чувствительны к наркотическим средствам. В таких случаях показано внут­ривенное введение левотироксина в сочетании с применением гидрокортизона.

 

Тиреотоксикоз

 

Термином «тиреотоксикоз» обозначают совокупность клинических, физиоло­гических и биохимических сдвигов, обусловленных действием на ткани избыточных коли­честв активных тиреоидных гормонов. Тиреотоксикоз — это не отдельная нозологическая единица, а синдром, возникающий вследствие разных причин. В зависимости от этого раз­личают три варианта тиреотоксического состояния и три группы факторов, его обуслов­ливающих. К первой и наиболее важной относятся те заболевания, которые приводят к хронической гиперпродукции тиреоидных гормонов самой щитовидной железой: гипер­функция железы в результате избыточной секреции ТТГ (редкая причина, связанная с опу­холью гипофиза или резистентностью гипофиза, но не периферических тканей, к тиреоид­ным гормонам); действие патологического, не регулируемого гомеостатическими механиз­мами, тиреоидного стимулятора (как при болезни Грейвса, болезни Хашимото или трофобластических опухолях, а также появление одного или нескольких очагов автономной гиперфункции в щитовидной железе. Вторая группа включает тиреотоксические состоя­ния, обусловленные подострым тиреоидитом и синдромом, носящим название «хрони­ческий тиреоидит со спонтанно разрешающимся тиреотоксикозом»; в результате воспалительного процесса происходит чрезмерная утечка в кровь ра­нее образованного гормона. Образование нового гормона, однако, уменьшено из-за сни­жения секреции ТТГ под действием избытка гормона, а в некоторых случаях и вследствие самого воспалительного процесса. Поскольку воспалительные нарушения транзиторны, а запасы ранее образованного гормона в конце концов истощаются, тиреотоксикоз при этих заболеваниях кончается самопроизвольно и часто сменяется временным периодом недо­статочности тиреоидных гормонов. При тиреотоксических состояниях третьей группы ис­точник избытка гормонов расположен вне щитовидной железы, как в случаях ятрогенного тиреотоксикоза, редких функционирующих метастазах рака щитовидной железы или ова­риальной струмы.

Хотя все перечисленные выше нарушения сопровождаются тиреотоксикозом, не все они характеризуются гипертиреозом. Последний термин следовало бы использовать для обозначения только тех состояний, при которых тиреотоксикоз обусловлен хронической гиперфункцией щитовидной железы. Таким образом, тиреотоксические состояния можно делить в зависимости от того, связаны ли они с гипертиреозом или нет (табл. 324-7). Такая классификация имеет практическое значение для диагностики и лечения. При гипертирео­зе гиперфункция щитовидной железы находит свое отражение в повышении ЗРЙ, тогда как при негипертиреоидных тиреотоксических состояниях функция щитовидной железы (судя по ЗРЙ) оказывается ниже нормы. Далее, лечение по поводу тиреотоксикоза, направ­ленное на снижение синтеза гормонов (антитиреоидные средства, хирургическая опера­ция или радиойод), оправданно при гипертиреозе, но неоправданно и неэффективно при других формах тиреотоксикоза.

Хотя каждое отдельное заболевание, сопровождающееся тиреотоксикозом, наклады­вает свой собственный отпечаток на клиническую картину, проявления тиреотоксическо­го состояния в основном одинаковы. При обсуждении этих постулатов следует по отдель­ности рассмотреть основные заболевания, приводящие к тиреотоксикозу. Поскольку пер­вым и наиболее важным из таких заболеваний является болезнь Грейвса, общие проявле­ния тиреотоксикоза будут описаны именно в связи с ней.

 

Болезнь Грейвса

 

Болезнь Грейвса, известная также как болезнь Парри или базедова, представляет со­бой заболевание неизвестной этиологии, проявляющееся триадой основных признаков: гипертиреозом с диффузным зобом, офтальмопатией и дермопатией. Будучи частью одно­го и того же симптомокомплекса, эти три главные признака необязательно встречаются вместе. Действительно, один или два из них могут вообще отсутствовать, и, больше того, эти три признака обычно развиваются независимо друг от друга.

Распространенность. Болезнь Грейвса — сравнительно распространенное заболевание, встречающееся у лиц любого возраста, но особенно часто после 20—30 лет. Женщины бо­леют чаще, чем мужчины. В неэндемичных по зобу местностях отношение больных жен­щин и мужчин может достигать 7:1. В районах зобной эндемии это отношение ниже. Важ­ную роль играют генетические факторы: среди представителей европеоидной расы болезнь чаще развивается у носителей гаплотипов HLA-B8 и DRw3, среди японцев — у носителей

 

Таблица 324-7. Варианты тиреотоксикоза и причины, их обусловливающие

 

I. Расстройства, связанные с гиперфункцией щитовидной железы¹ Избыточная продукция ТТГ (редкий вариант)

Патологический стимулятор щитовидной железы (болезнь Грейвса, трофобластическая опухоль)

Автономные процессы в щитовидной железе (гиперфункционирующая аденома, ток­сический многоузловой зоб)

II. Заболевания, не связанные с гиперфункцией щитовидной железы²

Нарушение запасания гормонов (подострый тиреоидит, хронический тиреоидит с транзиторным тиреотоксикозом) Внетиреоидные источники гормонов Искусственный тиреотоксикоз

Эктопическая тиреоидная ткань (овариальная струма, функционирующий фолликулярный рак)

 

¹ Отмечается повышение ЗРЙ, если только не увеличено общее содержание йода в орга­низме. ² Отмечается снижение ЗРЙ.

HLA-Bw36. а среди китайцев — HLA-Bw46. Неудивительно, что существует отчетливая семейная предрасположенность к болезни Грейвса. Кроме того, у членов семей больных, страдающих этим заболеванием, чаще наблюдаются клинические и иммунологические признаки болезни Хашимото, первичного тиреопривного гипотиреоза, пернициозной ане­мии и, вероятно, другой аутоиммунной патологии. У отдельных больных картина заболе­вания может меняться от болезни Грейвса до болезни Хашимото и наоборот, а в редких случаях гипертиреоз развивается после первичной микседемы. Целесообразно поэтому рассматривать болезнь Грейвса, болезнь Хашимото и первичную микседему как тесно свя­занные аутоиммунные заболевания щитовидной железы.

Этиология и патогенез. Причина болезни Грейвса неизвестна. Учитывая различие про­явлений этого заболевания и их разную динамику, нельзя исключить, что не все его сим­птомы имеют одну и ту же причину. Что касается гипертиреоза, то главное нарушение заключается в поломке гомеостатических механизмов, которые в норме «подстраивают» секрецию гормонов к потребностям периферических тканей; если бы такие механизмы ра­ботали нормально, гипертиреоз не мог бы длительно существовать. Нарушение гомеоста­тических механизмов обусловлено появлением в плазме патологического стимулятора щитовидной железы. О его присутствии впервые заговорили, когда было показано, что сыворотка крови больных с болезнью Грейвса стимулирует выход радиойода из предва­рительно меченной щитовидной железы морской свинки или мыши. Поскольку в такой биологической тест-системе действие этого стимулятора продолжалось дольше, чем дейст­вие ТТГ, он получил название длительно действующего тиреоидного стимулятора (long-acting thyroid stimulator — LATS). LATS-активностью обладают один или несколько им­муноглобулинов класса IgG, вырабатываемых лимфоцитами пациентов с болезнью Грей­вса. Вскоре выяснилось, однако, что LATS присутствует лишь примерно у 50% лиц с этим заболеванием, что позволило усомниться в его патогенетической роли. Невозможность выявить LATS у всех страдающих болезнью Грейвса объясняется тем, что действие этого стимулятора у разных видов различно, и поэтому его не всегда можно обнаружить с по­мощью соответствующих биологических тестов. Однако когда в качестве тест-объекта при­меняют ткань щитовидной железы человека, тот или иной биологический эффект in vitro вызывает плазма уже большинства больных. Эти эффекты и соответственно наименова­ния вызывающих их факторов таковы: ликвидация LATS-активности частичковой фрак­цией гомогената щитовидной железы человека (LATS-протектор, LATS-n), стимуляция образования коллоидных капель или циклического АМФ в тиреоидных клетках, срезах или мембранах (тиреостимулирующие иммуноглобулины, ТСИ) и ингибирование связы­вания ТТГ с его рецепторами в тиреоидной ткани человека (TSH-binding inhibitory immunoglobulins, TBII). Причина появления этих факторов, их количество и связь друг с другом остаются неизвестными, но все они, вероятно, являются антителами к тиреоидному рецеп­тору ТТГ. Такого рода факторы обнаружены в сыворотке крови некоторых больных с эути­реоидной офтальмопатической болезнью Грейвса, отдельных лиц с болезнью Хашимото, а также некоторых эутиреоидных родственников больных с болезнью Грейвса, хотя при­чина отсутствия тиреотоксикоза в этих случаях остается неясной. Исчезновение таких сти­мулирующих факторов из сыворотки в процессе антитиреоидной терапии служит надеж­ным предзнаменованием длительной ремиссии после отмены лечения. Таким образом, хотя главная причина болезни Грейвса не выяснена, стимуляция щитовидной железы при этом осуществляется иммуноглобулином или семейством иммуноглобулинов, взаимодейству­ющих с рецепторами ТТГ. Наследуемое нарушение иммунного надзора может способ­ствовать выживанию и пролиферации отдельных лимфоцитов и секреции ими стимулиру­ющих иммуноглобулинов в ответ на действие каких-то провоцирующих факторов.

Патогенез офтальмопатического компонента болезни Грейвса еще более загадочен. Один из предполагаемых механизмов заключается в появлении антител к экстраокуляр­ным мышцам. Второе предположение сводится к переносу тиреоглобулина с лимфой из щитовидной железы в ткани орбиты, где и возникает иммунологическая реакция. О пато­генезе дермопатии при болезни Грейвса вообще ничего неизвестно.

Патоморфология. Щитовидная железа при болезни Грейвса диффузно увели­ченная, мягкая и содержит множество кровеносных сосудов. Важная патологическая осо­бенность заключается в гипертрофии и гиперплазии паренхимы, характеризующейся уве­личением высоты эпителия'и разрастанием стенок фолликулов, что создает картину па­пиллярной складчатости и служит цитологическим признаком повышенной активности. Такая гиперплазия сопровождается обычно лимфоцитарной инфильтрацией, которая от­ражает иммунный аспект заболевания и степень которой коррелирует с уровнем антити­реоидных антител в крови. После введения йода происходит накопление коллоида, что иногда придает железе большие размеры и плотность. Болезнь Грейвса сопровождается генерализованной лимфоидной гиперплазией и инфильтрацией и иногда увеличением се­лезенки или тимуса. Тиреотоксикоз может вызывать дегенерация волокон скелетных мышц, увеличение размеров сердца, жировую инфильтрацию или диффузный фиброз печени, декальцификацию скелета и уменьшение массы тканей организма (включая жировые депо, остеоид и мышцы).

Офтальмопатия, характерная для болезни Грейвса, проявляется воспалительной инфильтрацией содержимого глазниц с выпячиванием глазных яблок, причем среди клеток инфильтрата преобладают лимфоциты, тучные и плазматические клетки. В процесс вовлекаются в основном мышцы глазницы, которые часто увеличиваются, что и определя­ет главным образом рост объема содержимого глазницы, вызывающий выпячивание глазных яблок.

Дерматопатия при болезни Грейвса характеризуется утолщением кожи, кото­рая инфильтруется лимфоцитами и гидрофильными метахроматически окрашивающими­ся мукополисахаридами.

Клинические проявления. Проявления заболевания можно подразделить на две кате­гории: отражающие сопутствующий тиреотоксикоз и специфически связанные с болезнью Грейвса. Интенсивность первых зависит от тяжести тиреотоксикоза, возраста больных и наличия патологии других органов, например сердца.

Проявления тиреотоксикоза. Общие проявления включают нервозность, эмоциональную неустойчивость, бессонницу, тремор, учащение стула, повышенную пот­ливость и непереносимость тепла. У больных уменьшается масса тела, несмотря на сохра­ненный или повышенный аппетит. Они с трудом поднимаются по лестнице. У женщин предклимактернческого возраста может возникать олигоменорея или аменорея. Наблюда­ются одышка, сердцебиения и у лиц старше 40 лет — усиление стенокардии или сердечной недостаточности. Как правило, у больных более молодого возраста в клинической карти­не доминируют симптомы со стороны нервной системы, а у пожилых —со стороны сердеч­но-сосудистой и мышечной системы.

Больные выглядят возбужденными, беспокойными и суетливыми. Их кожа теплая и влажная, бархатистая па ощупь; ладони гиперемированы. Часто ногти на пальцах рук, особенно на безымянном, отделяются от ногтевого ложа (ноготь Пламмера). Волосы тон­кие и шелковистые. Характерен тонкий тремор пальцев и языка, а также гинеррефлексия. Глазные симптомы заключаются в характерном пристальном взгляде с расшире­нием глазных щелей, редком моргании, несмыкании век и неспособности хмурить брови при взгляде вверх. Эти признаки обусловлены перераздражением симпатической нервной системы и обычно исчезают после коррекции тиреотоксикоза. Их следует отличать от инфильтративной офтальмопатии, характерной для болезни Грейвса и обсуж­даемой ниже.

Сердечно-сосудистые изменения включают увеличение пульсового дав­ления, синусовую тахикардию, предсердные аритмии (особенно трепетание предсердий), систолические шумы, усиление I тона на верхушке сердца, увеличение размеров сердца и иногда явную сердечную недостаточность. Над легкими может прослушиваться шум тре­ния плевры, который легко спутать с шумом трения перикарда (царапание Минса—Лермана).

Проявления болезни Грейвса. Три признака болезни Грейвса —диффуз­ный гиперфункционирующий зоб, офтальмопатия и дермопатия — проявляются в раз­ных сочетаниях и с различной частотой; чаще всего встречается зоб. Преждевременная седина и очаги витилиго, наблюдаемые при болезни Грейвса, неспецифичны, поскольку они характерны и для других аутоиммунных заболеваний щитовидной железы или дру­гих органов.

Диффузный токсический зоб может быть асимметричным и поражать лишь одну из долей щитовидной железы. Шум над железой обычно свидетельствует о тиреоток­сикозе, но изредка может прослушиваться и при других заболеваниях, сопровождающих­ся выраженной гиперплазией щитовидной железы. От истинного тиреоидного шума сле­дует отличать венозный и каротидный шумы. Иногда удается пропальпировать увеличен­ную пирамидальную долю железы.

Клинические признаки офтальмопатии, характерной для болезни Грейвса, можно разделить на спастические и механические. К первым относятся пристальный взгляд, несмыкание век и их ретракция, которые сопровождают тиреотоксикоз и обусловливают «испуганное» выражение лица и классические изменения, описанные выше. Эти признаки не обязательно сопровождаются проптозом и обычно исчезают после ликвидации тирео6токсикоза. Механический компонент включает проптоз различной степени с офтальмоп­легией и застойной окулопатией, для которой характерны хемоз, конъюнктивит, периор­битальный отек, а также изъязвление роговицы, воспаление зрительного нерва и его атро­фия, возникающие в результате осложнения. Если экзофтальм усиливается и становится главным проявлением болезни Грейвса, его обычно называют прогрессирующим, а при очень большой выраженности — злокачественным экзофтальмом. Терми­ном «экзофтальмическая офтальмоплегия» обозначают слабость глазных мышц, которая часто сопровождает это заболевание и приводит к косоглазию с дипло­пией различной тяжести. На ранних стадиях развития болезни экзофтальм может быть односторонним, но обычно он прогрессирует и поражает оба глаза.

Дермопатия при болезни Грейвса чаще возникает на задней поверхности голе­ней или тыльной стороне стоп и носит название локализованной, или претибиальной, микседемы. Она встречается у лиц, ранее перенесших болезнь Грейвса или бо­леющих в настоящее время, и не является симптомом гипотиреоза. Примерно у 50% боль­ных претибиальная микседема развивается в период активного тиреотоксикоза, у других — после лечения. Пораженная область четко отграничена от нормальной кожи, гиперемиро­ванная, припухшая, утолщенная, имеет вид апельсиновой кожуры; иногда воз­можен зуд. Пораженные очаги дискретны и имеют форму бляшек или узелков, но в некото­рых случаях сливаются друг с другом. Поражение кожи может сопровождаться булавообразным утолщением пальцев конечностей с характерными костными изменениями, кото­рые отличаются от таковых при гипертрофической легочной остеоартропатии (тиреои­дная акропатия). Эти изменения обычно проходят самопроизвольно.

Диагностика. В тяжелых случаях диагностику болезни Грейвса без каких-либо затруд­нений проводят по клиническим проявлениям: это слабость, снижение массы тела (несмот­ря на хороший аппетит), нервозность, тремор, непереносимость тепла, потливость, сердце­биения, частый стул. Если все это имеет место на фоне диффузного увеличения щитовид­ной железы, часто сопровождающегося появлением шума над ней, и особенно в сочетании с офтальмопатией, то болезнь Грейвса практически нельзя спутать ни с каким другим за­болеванием. В таких случаях лабораторные тесты, документирующие повышение ЗРЙ, уровня Т4 и Т3, ПТ3С и ИСТ4, служат отправной точкой для оценки эффективности лечения и не обязательны для диагностики. Иногда при лабораторных исследованиях не обнару­живают изменений ЗРЙ, уровня 'T4 в сыворотке крови и показателей ПТ3С, но выявляют повышенный уровень Т3 и ИСТ3 (Т3-токсикоз).

В менее тяжелых случаях, особенно в отсутствие офтальмопатии, диагностика затруд­нена, так как симптомы легкого тиреотоксикоза сходны с таковыми других заболеваний (см. ниже «Дифференциальная диагностика»). Наличие зоба делает диагноз вероятным, но необходимо тщательно пальпировать железу, чтобы выяснить, имеются ли у больного токсический многоузловой зоб, токсическая аденома или подострый тиреоидит, посколь­ку лечение при этих заболеваниях отлично от терапии по поводу диффузного токсическо­го зоба. Если щитовидная железа не увеличена, диагноз болезни Грейвса сомнителен, но не исключен. При легком течении болезни большое значение приобретают результаты ла­бораторных исследований. К сожалению, в этом случае соответствующие показатели лишь слабо превышают нормальные или даже находятся на верхней границе нормы. У таких больных следует провести стимуляционный тест с ТРГ.

У отдельных больных в клинической картине могут проявляться черты апатии, а не гиперактивности, а признаки гиперметаболизма выражены очень слабо; иногда преобла­дают симптомы миопатии. Чаще доминируют сердечно-сосудистые изменения, так как даже легкий гипертиреоз может вызывать у лиц с исходной сердечной патологией тяжелую ин­валидность. Следовательно, всех больных с необъяснимой сердечной недостаточностью или нарушениями ритма, особенно предсер­дного происхождения, нужно обследовать на тиреотоксикоз. Установлению диагноза способствует относительное повышение скорости кровотока, а так­же резистентность к обычным дозам наперстянки, но необходимы лабораторные подтвер­ждения.

Дифференциальная диагностика. Некоторые проявления тиреотоксического синдро­ма могут напоминать признаки и симптомы ряда нетиреоидных расстройств. Характер­ной чертой тиреотоксикоза является беспокойство, и поэтому симптоматология тиреоток­сикоза и возбужденных состояний эмоционального происхождения имеет некоторую об­щность. Такие симптомы, как тахикардия, дрожь, раздражительность, слабость и истоще­ние, свойственны обоим состояниям. Однако при возбуждении эмоционального генеза отсутствуют периферические проявления избытка тиреоидных гормонов; кожа обычно холодная и липкая, а не теплая и влажная. Снижение массы тела, если оно имеет место при эмоциональном возбуждении, как правило, сопровождается анорексией, тогда как при тиреотоксикозе аппетит обычно (но не всегда) повышен. Тиреотоксикоз иногда можно спутать с такими патологическими состояниями, как метастазирующий рак, цирроз пече­ни, гиперпаратиреоз, спру, злокачественная миастения и мышечная дистрофия. У боль­ных тиреотоксикозом (особенно у жителей Востока и Латинской Америки) чаще развива­ется гипокалиемический периодический паралич. Тиреотоксикоз может иметь общие при­знаки и симптомы с феохромоцитомой, которая тоже сопровождается непереносимостью тепла, усиленной потливостью, тахикардией с сердцебиениями и выраженным гипермета­болизмом. При всех перечисленных и других состояниях, которые нужно учитывать в диф­ференциальной диагностике тиреотоксикоза, последней помогает разумное использова­ние лабораторных тестов.

Когда двусторонняя офтальмопатия сопровождается зобом и тиреотоксикозом, ее про­исхождение в качестве признака болезни Грейвса не вызывает сомнений. Наличие же од­носторонней офтальмопатии, даже если она имеет место на фоне тиреотоксикоза, застав­ляет думать о некоторых других внутриорбитальных или внутричерепных нарушениях. У эутиреоидных лиц с офтальмопатией, одно- или двусторонней, необходимо исключить другие причины. К ним относятся тромбоз кавернозного синуса, менингиома гребня ос­новной кости, ретробульбарная опухоль (включая лейкемические отложения) и редкое гра­нулематозное заболевание — псевдотумор глаз. Экзофтальм может наблюдаться и при не­которых системных патологических состояниях, таких как уремия, злокачественная гипер­тензия, хронический алкоголизм, хронические обструктивные заболевания легких, сдав­ление верхних отделов средостения и синдром Кушинга. Офтальмоплегию в отсутствие явных проявлений инфильтративного процесса можно спутать с офтальмоплегией, встре­чающейся при сахарном диабете, злокачественной миастении и миопатиях. При сомнени­ях относительно причины офтальмопатии на ее связь с болезнью Грейвса указывают нару­шения стимуляционного теста с ТРГ или тиреоидного супрессивного теста, хотя эти нару­шения выявляются не у всех лиц с «эутиреоидной болезнью Грейвса». В таких случаях ха­рактерное утолщение экстраокулярных мышц обнаруживают с помощью ультразвуково­го исследования или компьютерной томографии.

Когда тиреотоксическое состояние имеется у больного без характерной для болезни Грейвса офтальмопатии, следует подумать о других причинах тиреотоксикоза. При этом необходимо тщательно пальпировать щитовидную железу и провести исследования с ра­диоактивным йодом. Симметричный диффузный зоб умеренных или больших размеров говорит в пользу диагноза болезни Грейвса, особенно если над щитовидной железой про­слушивается шум. Однако у некоторых больных с гипертиреозом, обусловленным избыт­ком ТТГ (в связи с опухолью гипофиза или резистентностью секреции ТТГ к суп­рессивному действию по механизму обратной связи) или патологическим стимулятором трофобластического происхождения (пузырный занос, хориокарцинома матки или яичек, см. гл. 303), проявления могут быть аналогичными. Отчетливый одиночный узел в щитовидной железе или множественные узлы указывают соответствен­но на токсическую аденому или токсический многоузловой зоб. Болезненность щитовидной железы в сочетании с наличием в ней плотных участков гово­рит о подостром тиреоидите, тогда как небольшая плотная безболезненная же­леза характерна для синдрома хронического тиреоидита со спонтанно разрешающимся тиреотоксикозом. Перечисленные заболевания подробнее обсуждаются в последующих разделах. Отсутствие пальпируемой щитовидной железы свидетельствует о внетиреоидном источнике тиреоидных гормонов, таком как эктопическая тиреоидная ткань (яичниковая струма) или, чаще, самолечение тиреоидными гормонами (искусстве­нный тиреотоксикоз). Целесообразно также провести исследование с радиоак­тивным йодом. За исключением случаев, когда чрезмерная продукция гормонов обусловле­на повышенным потреблением йода, при всех заболеваниях, вызывающих гипертиреоз. значения ЗРЙ превышают норму (в подобных ситуациях достаточно информативным мо­жет быть сцинтилляционное сканирование). И наоборот, тиреотоксикоз, обусловленный не гипертиреозом, а другими причинами, характеризуется снижением ЗРЙ. Среди этих причин чаще встречаются подострый или хронический тиреоидит со спонтанно разреша­ющимся тиреотоксикозом. Тиреотоксикоз вследствие функционирования эктопической ткани развивается реже. В этом случае показатели ЗРЙ, регистрируемые над щитовидной железой, снижены, поскольку подавлена секреция ТТГ. Но несмотря на это, экскреция вве­денного ¹³¹I с мочой замедлена из-за его поглощения эктопической тканью. Локализацию функционирующей эктопической ткани можно установить путем прямого счета или сцинтилляционного сканирования. Искусственный тиреотоксикоз чаще всего встречается сре­ди медицинского персонала, а также среди лиц, имеющих доступ к препаратам тиреоид­ных гормонов. С физиологических позиции он напоминает тиреотоксикоз, связанный с гиперфункцией эктопической ткани; это сходство обусловлено подавлением активности собственной щитовидной железы больных в обоих случаях. Однако в отличие от эктопи­ческого при искусственном тиреотоксикозе большая часть веденной дозы ¹³¹I быстро эк­скретируется с мочой. Когда тиреотоксическое состояние связано с приемом препаратов, содержащих Т4 (таких как левотироксин или тиреоидный экстракт), содержание T4 в сыво­ротке крови повышено. С другой стороны, когда это состояние обусловлено лиотиронином, уровень 'T4 в сыворотке снижен. Независимо от принимаемого препарата концентра­ция Т3 в сыворотке возрастает, но в большей степени, когда тиреотоксикоз вызван лиотиронином. Из-за подавления функции щитовидной железы содержание тиреоглобулина в сыворотке оказывается ниже нормы. Повышенные титры антитиреоидных антител или ТСИ, а также активность TBII в крови служат веским доказательством того, что тиреоток­сикоз обусловлен болезнью Грейвса.

Лечение. Гипертиреоз. Гипертиреоз при болезни Грейвса часто характеризуется циклической сменой фаз обострения и ремиссии, причем каждая из них имеет непредсказу­емые начало и продолжительность. Более того, при длительном течении болезни могут нарастать явления тиреоидной недостаточности, вероятно, вследствие сопутствующего хронического тиреоидита. В результате может развиться гипотиреоз или снижение резер­вов щитовидной железы. Эти особенности болезни Грейвса имеют важное значение для выбора терапии и ее эффективности.

Лечение направлено на ограничение продукции тиреоидных гормонов щитовидной железой, что достигается двумя путями. Во-первых, применение антитиреоидных средств обусловливает химическую блокаду синтеза гормонов; этот эффект сохраняется лишь в период введения лекарственного вещества или до начала спонтанной ремиссии. Таким образом, антитиреоидные средства лишь смягчают фазу активного тиреотоксикоза, но, по всей видимости, не предотвращают обострений в дальнейшем. Второй подход заключает­ся в удалении тиреоидной ткани, что также уменьшает продукцию гормонов. Это можно осуществить путем хирургической операции или с помощью радиоактивного йода. Пос­кольку эти способы приводят к необратимому уменьшению объема тиреоидной ткани, они не только ликвидируют активную фазу болезни, но и с большей вероятностью предупреж­дают рецидивы в будущем. С другой стороны, отрицательные последствия подобных ма­нипуляций на щитовидной железе заключаются в том, что увеличивается вероятность раз­вития гипотиреоза либо в ранние сроки после лечения, либо по прошествии ряда лет.

Каждый из предложенных способов терапии обладает своими преимуществами и не­достатками, показаниями и противопоказаниями. Последние чаще являются относитель­ными, нежели абсолютными. В целом, лечение детей, подростков, лиц молодого возраста и беременных женщин лучше начинать с длительной антитиреоидной терапии, но ее можно применять и у более пожилых больных. Операция или радиойодтерапия показаны в тех случаях, когда лекарственное лечение оказалось неэффективным или произошел рецидив болезни, если у больного большой зоб, он не переносит терапевтические средства, нет воз­можности соблюдать режим терапии или обеспечить повторные периодические обследо­вания. В подобных ситуациях больным моложе 40 лет следует рекомендовать субтоталь­ную тиреоидэктомию. Однако имеются и иные мнения: некоторые авторы для лечения боль­ных моложе 20—30 лет применяют радиоактивный йод. У более пожилых лиц, больных, ранее перенесших операцию на щитовидной железе, а также у пациентов с системными заболеваниями, являющимися противопоказанием к операции, средством выбора служи г радиойодтерапия.

У больных, отобранных для длительной антитиреоидной терапии, удовлетворительной коррекции состояния почти всегда удается достичь при введении до­статочной дозы лекарственного вещества. Большинству больных можно назначать пропилтиоурацил (Propylthiouracil) по 100—150 мг каждые 6—8 ч. В отдельных тяжелых слу­чаях начинать приходится с более высоких доз. Метимазол (мерказолил) не уступает в эф­фективности пропилтиоурацилу, даже при введении его в дозе, в 10 раз меньшей дозы пос­леднего. Однако преимущество пропилтиоурацила заключается в ингибировании перифе­рического превращения Т4 и Т3 что ускоряет ликвидацию симптомов. После достижения эутиреоза суточную дозу можно снижать до минимальной поддерживающей. В некото­рых клиниках дозу пропилтиоурацила не уменьшают по сравнению с начальной, но на­значают левотироксин. При такой схеме лечения удается предотвратить гипотиреоз вслед­ствие передозировки антитиреоидных средств и избежать его нежелательных последствий, таких как усиление офтальмопатии или рост зоба. У каждого отдельного больного трудно заранее предопределить длительность терапии; это зависит от спонтанного течения болез­ни. Если это так, то чем длительнее лечение, тем более вероятна ремиссия после отмены лечения. Обычно при 12—24-месячном курсе лечения длительная или постоянная ремис­сия достигается у 30—50% больных. Вероятность длительной ремиссии возрастает при уменьшении размеров зоба, нормализации супрессивного тиреоидного теста или исчезно­вении в процессе лечения характерных для болезни Грейвса иммуноглобулинов (ТСИ и TBII) из сыворотки крови.

Основной нежелательный побочный эффект антитиреоидных средств — лейкопения. Легкая транзиторная лейкопения встречается примерно у 10% больных и не обязательно требует отмены терапии. Когда абсолютное число полиморфно-ядерных лейкоцитов умень­шается до 1500 или меньше, прием антитиреоидных средств необходимо прекратить. У не­большого процента больных появляются аллергическая сыпь и лекарственная сенсибили­зация. Им следует назначить антигистаминные средства; дозу антитиреоидных препара­тов можно не измен ять или уменьшить. Однако целесообразнее, по-видимому, при возни­кновении таких реакций заменить препарат. В редких случаях (менее 0.2%) развивается агранулоцитоз, который иногда имеет острое начало. У отдельных больных встречаются гепатит, лекарственная лихорадка и артралгии. По мнению автора, при возникновении тяжелых побочных реакций, включая агранулоцитоз, следует прекратить антитиреоидную терапию, а не менять лекарственное средство.

Йодид угнетает секрецию гормонов гиперфункционирующей щитовидной железой. причем его положительный эффект проявляется быстрее, чем эффект средств, тормозящих синтез гормонов. Поэтому он применяется в основном у больных с наступившим или угро­жающим тиреотоксическим кризом, а также у лиц с тяжелым тиреотоксическим поражени­ем сердца. Реакция на йодид часто оказывается недостаточной и временной. Больше того, увеличивая запас гормонов в щитовидной железе, йодид может затягивать наступление эффекта антитиреоидных средств. Поэтому его следует применять в сочетании с такими средствами. Если заболевание протекает настолько тяжело, что требует применения йоди­да, начинать лечение нужно обычно с антитиреоидных средств, которые следует назна­чать в больших дозах до введения йодида. Поскольку эффекты йодида и облучения, по-видимому, синергичны, его целесообразно применять также-для купирования тиреотокси­коза после введения ¹³¹I, в тот период, когда терапевтический эффект радиойода еще не проявился. Благодаря какому-то неясному механизму концентрацию Т4 в сыворотке кро­ви снижают и большие дозы глюкокортикоидов (по 2 мг дексаметазона каждые 6 ч); их следует назначать при необходимости неотложной коррекции тиреотоксикоза. Аналогич­ным действием обладает йодированное рентгеноконтрастное вещество иподат натрия (So­dium ipodate). Высвобождающийся из этого вещества йод угнетает секрецию Т4 и Т3 щито­видной железой; уровень Т3 в сыворотке снижается еще больше вследствие торможения иподатом периферического Т3-неогенеза. Иподат эффективен в суточной дозе 1 г внутрь, но его следует применять с теми же предосторожностями, что и йод.

В силу существования выраженного адренергического компонента тиреотоксикоза для лечения используют различные адренергические антагонисты. Чаще исполь­зуют пропранолол, поскольку он практически не вызывает побочных эффектов. В дозе 40— 120 мг в сутки пропранолол уменьшает потливость, тремор и тахикардию, а также в ка­кой-то степени конверсию Т4 и Т3. Пропранолол, однако, следует применять лишь в качес­тве вспомогательного средства, а не для монотерапии (как предлагают некоторые авторы), поскольку он не может скорректировать лежащие в основе заболевания метаболические нарушения. Больше того, хотя иногда и желательно уменьшить частоту сердечных сокра­щений, блокада адренергического обеспечения деятельности сердца противопоказана у больных с сопутствующей сердечной недостаточностью, если только последняя не обус­ловлена нарушениями ритма. В качестве дополнительного терапевтического средства про­пранолол полезен главным образом в тот период, когда еще не проявилась реакция на обычные антитиреоидные препараты или на радиойод, а также при тиреотоксическом кризе. В качестве единственного средства пропранолол применяют для предоперационной под­готовки больных, но это малооправдано, поскольку он не способствует установлению эути­реоидного состояния и, возможно, увеличивает опасность послеоперационного криза.

Относительно простым, эффективным и дешевым средством лечения при тиреотокси­козе является радиоактивный йод (¹³¹I). Он обусловливает те же эффекты, что и тиреоидэктомия, но не вызывает осложнений, возникающих во время и после операции. Основной же недостаток радиойодтерапии в обычно используемых дозах — это возмож­ность развития гипотиреоза, которая возрастает по мере увеличения срока после применения ¹³¹I. В течение 10 лет после радиойодтерапии этому осложнению подвержены 40—70% больных. Хотя гипотиреоз поддается коррекции, но незаметное начало болезни может ос­тавить ее недиагностированной до появления серьезных последствий. Поэтому, по мне­нию ряда авторов, все больные, леченные по поводу тиреотоксикоза большими дозами ¹³¹!, должны постоянно получать физиологические заместительные дозы тиреоидных гор­монов.

Нет доказательств канцерогенного или лейкемогенного действия радиойода при ис­пользовании его у взрослых больных в дозах, обычно применяемых для лечения по пово­ду тиреотоксикоза. Однако у детей вероятность развития рака щитовидной железы возрас­тает, хотя документировать мутагенные эффекты трудно. В связи с этим многие врачи пред­почитают назначать радиойодтерапию лишь больным в возрасте старше 30 лет или тем, кто не планирует иметь детей. Кроме того, чем больше ожидаемая продолжительность жизни после лечения ¹³¹I, тем больше вероятность развития гипотиреоза. Поэтому среди молодых пациентов радиойодтерапию следует рекомендовать только тем, у кого возник рецидив тиреотоксикоза после операции, а также больным, отказывающимся от операции или стра­дающим заболеваниями, делающими ее проведение невозможным. У пожилых больных лечение радиойодом в больших дозах является, как правило, средством выбора, так как оно наиболее полноценное и исключает возможность рецидива. Общепринято, что ¹³¹I в больших дозах должен применяться у больных с сопутствующей сердечной патологией, поскольку рецидив тиреотоксикоза у них представляет особую опасность.

Обычная терапевтическая доза ¹³¹I (примерно 5,92 МБк, или 160 мкКи на 1 г расчет­ной массы щитовидной железы) вызывает гипотиреоз чересчур часто. Именно поэтому, продолжая использовать эту дозу. некоторые авторы с профилактической целью регуляр­но назначают больным заместительные количества тиреоидных гормонов. Другие пред­почитают использовать меньшие дозы (приблизительно 2,96 МБк/г, или 80 мкКи/г). Это, однако, не уменьшает частоту развития позднего гипотиреоза, а лишь отодвигает сроки. Кроме того, меньшая доза будет медленнее купировать тиреотоксикоз. Вместе с тем, чтобы ускорить достижение эуметаболического состо