Ультразвуковая допплерография артерий нижних конечностей
К числу наиболее частых причин гемодинамически значимого сужения артерий нижних конечностей относится периферический атеросклероз. Методика изучения кровотока в магистральных артериях нижних конечностей с использованием УЗДГ включает два этапа: 1) ультразвуковую локацию артерий в стандартных точках исследования с получением информации о характере кровотока и 2) измерение регионарного систолического АД с определением индексов давления. На рис. 4.44 схематически показаны 4 стандартные позиции ультразвукового исследования артерий нижних конечностей: 1. Наружная подвздошная артерия — на 1,5 см медиальнее пупартовой связки. 2. Подколенная артерия — в области подколенной ямки. 3. Задняя тибиальная артерия — в ямке, образованной медиальной лодыжкой и ахилловым сухожилием. 4. Терминальная ветвь передней тибиальной артерии — в области тыла стопы между фалангами I и II пальцев. В норме при локации магистральных артерий нижних конечностей допплерограммы имеют характерный вид трехфазной кривой (рис. 4.45). Первая положительная и следующая за ней вторая отрицательная волна возникают в систолу и отражают, соответственно, антеградный кровоток, направленный в сторону ультразвукового датчика, и небольшой ретроградный ток крови обратно в сторону сердца. Третья (положительная) волна возникает в конце диастолы в результате слабого антеградного кровотока после отражения крови от створок аортального клапана.
На рис. 4.46 показано схематическое изображение нормальных допплерограмм, соответствующих четырем стандартным позициям ультразвукового датчика. При наличии стеноза магистральной артерии в месте сужения регистрируются характерные изменения магистрального кровотока. Увеличивается максимальная амплитуда систолической волны (Smax), ее основание расширяется. Допплерограмма приобретает двухфазный (а не трехфазный, как в норме) вид за счет исчезновения третьей волны антеградного тока крови. Вторая (ретроградная) волна также может быть слабо выражена (см. рис. 4.47). Ниже места окклюзии регистрируется коллатеральный тип допплерограммы (см. рис. 4.42, 4.48 и 4.49) с низким, сглаженным систолическим пиком, относительно высоким уровнем диастолической волны и отсутствием как второй систолической (ретроградной), так и третьей (антеградной) диастолической волны (монофазный характер кривой). Например, при окклюзии средней или дистальной трети бедренной артерии коллатеральный тип кровотока обнаруживается в области подколенной, задней и передней тибиальных артерий, а магистральный тип (трехфазная кривая) — в области наружной подвздошной артерии (рис. 4.48). Окклюзия подколенной артерии сопровождается появлением коллатерального типа кровотока в тибиальных артериях (рис. 4.49).
Для определения уровня и степени сужения проводят также измерение регионарного систолического АД и расчет индексов давления. На правую и левую нижние конечности накладывают по четыре пневматические манжетки — такие же, как и при измерении АД на плечевой артерии по методу Н.С.Короткова. Манжетки помещают на уровне верхней и нижней трети бедра и голени, как показано на рис. 4.50. Перед началом исследования трижды определяют АД на плечевой артерии; для последующих расчетов выбирается наибольшее значение давления. Затем приступают к измерению регионарного систолического АД в отдельных сегментах артерий нижних конечностей: в проксимальном и дистальном отделах бедренной артерии, в подколенной артерии и в артериях голени. Ультразвуковой датчик при этом устанавливают в третьей или четвертой позициях и получают допплеровское изображение кровотока в передней или задней тибиальной артерии. После этого в манжетку, установленную на уровне верхней трети бедра, нагнетают воздух несколько выше значения в момент полного прекращения кровотока в тибиальной артерии. Затем медленно выпускают воздух, снижая давление в манжетке и тем самым уменьшая сжатие артерии. При давлении в манжетке чуть ниже систолического артерия начинает пропускать в систолу первые пульсовые волны, которые фиксируются ультразвуковым датчиком. Так же определяют систолическое АД на всех четырех уровнях артериальной системы нижних конечностей. В норме систолическое АД на ногах выше давления в плечевой артерии на 20–40 мм рт. ст.
Следует подчеркнуть, что абсолютное значение систолического АД в артериях нижних конечностей зависит не только от степени стеноза, но и от величины системного АД, измеряемого в плечевой артерии. Поэтому для оценки степени изменения регионарного АД используют, как правило, относительные показатели, в частности так называемый “лодыжечный индекс давления” (ЛИД): где АДлод и АДплеч — соответственно, уровень АД в лодыжечной (передней или задней тибиальной) и плечевой артериях.
Например, при окклюзии наружной подвздошной артерии АДс и значения ЛИД снижаются на всех уровнях измерения давления (рис. 4.51); при окклюзии средней или дистальной трети бедренной артерии — в области подколенной и тибиальных артерий (рис. 4.52) и т.п. При оценке результатов исследования следует иметь в виду, что для диагностики окклюзии артерии нижних конечностей анализ спектра допплерограмм, зарегистрированных при прямой локации артерии, обладает несколько большей информативностью, чем измерение регионарного систолического АД, поскольку выраженное развитие коллатералей может нивелировать падение давления проксимальнее места окклюзии.
Современная концепция ФР и их роли в формировании и прогрессировании атеросклероза основана на убедительных доказательствах их влияния на частоту возникновения и тяжесть течения ИБС, острого ИМ, ишемического мозгового инсульта, хронической артериальной сосудистой недостаточности нижних конечностей, внезапной сердечной смерти, т.е. заболеваний и клинических ситуаций, патогенетически тесно связанных с наличием атеросклероза. Было показано, например, что каждый из основных ФР в отдельности (ГЛП, АГ, курение) в 2 раза увеличивает смертность больных от ИБС, а их сочетание — примерно в 5 раз (Р.Г. Оганов). С другой стороны, в многочисленных многоцентровых плацебоконтролируемых исследованиях было показано, что активные мероприятия, направленные на устранение или ослабление действия основных ФР, закономерно сопровождаются снижением частоты ИМ, мозгового инсульта и внезапной сердечной смерти. Так например, при применении одного из эффективных гиполипидемических препаратов — симвастатина — вместе с достоверным уменьшением содержания в крови ХС ЛНП (на 38%) происходит снижение общей смертности больных атеросклерозом на 30%, числа “коронарных эпизодов” — на 40% и количества мозговых инсультов — на 30% (исследование 4S — Scandinavian Simvastatine Survival Study). Коррекция уровня АД и отказ от курения сопровождаются снижением числа повторных ИМ и частоты внезапной смерти. Таким образом, первым важнейшим принципом лечения и профилактики атеросклероза и его осложнений является устранение или ослабление действия основных модифицируемых ФР: ГЛП, АГ, курения, ожирения, гиподинамии, нарушений углеводного обмена и т.д. Этот принцип должен использоваться как для лечения больных, страдающих атеросклерозом, так и для профилактики заболевания у лиц, имеющих те или иные ФР. Второй принцип, который используется для лечения и вторичной профилактики осложнений атеросклероза у пациентов с доказанным атеросклеротическим процессом, — это предупреждение возможной дестабилизации атеросклеротической бляшки, т.е. основной причины ИМ, мозгового ишемического инсульта, внезапной смерти и т.п. Напомним, что дестабилизация бляшки характеризуется истончением ее покрышки, разрывами фиброзной капсулы с частичным опорожнением липидного ядра, кровоизлияниями и тромбозами внутри атероматозной бляшки и т.д. Факторами, способствующими такой дестабилизации, являются:
Следует отметить, что эффективность коррекции ФР атеросклероза, о которой упоминалось выше, несомненно связана прежде всего с уменьшением вероятности дестабилизации атеросклеротической бляшки. Однако более выраженный положительный эффект можно ожидать при одновременном использовании и других направлений лечения: антиагрегантной терапии, ферментов антиоксидантной защиты, цитопротекторов, а также коррекции активности нейрогуморальных систем регуляции (применение ингибиторов АПФ, β-адреноблокаторов и т.д.). Наконец, третий принцип лечения больных атеросклерозом — это своевременное использование хирургических методов лечения, направленных на устранение окклюзии или стенозирования артерий (ангиопластика, шунтирование и т.п.).
Основой немедикаментозного вмешательства у больных атеросклерозом являются:
В большинстве случаев эти мероприятия предполагают существенное изменение (модификацию) образа жизни больного атеросклерозом и поэтому требует от самого больного и его лечащего врача максимальной настойчивости и терпения. Гиполипидемические диеты Выше было показано, что нарушения липидного обмена играют решающую роль в возникновении и прогрессировании атеросклероза. Особое значение имеют атерогенные ЛНП, а также ЛП (α), транспортные формы ХС. Напомним, что модифицированные (окисленные) ЛНП способствуют (Л.Т. Малая и А.В. Жмуро):
Таким образом, прослеживается влияние липидов на многие ключевые звенья патогенеза атеросклероза. Поэтому даже небольшое снижение уровня общего ХС и ХС ЛНП, например, в результате длительного применения гиполипидемических диет, может сопровождаться отчетливой тенденцией к уменьшению частоты возникновения ИБС, ИМ, мозгового инсульта и внезапной смерти. В табл. 4.4 приведены уровни липидов плазмы крови и их возможная связь с риском развития ИБС как одного из наиболее частых осложнений атеросклероза. Таблица 4.4. Уровень липидов в плазме крови (ммоль/л) и степень риска возникновения ИБС (по А.Я. Ивлевой, 1998; в модификации)
Как видно из таблицы, за “желательный” уровень общего ХС приняты его значения меньше 5,2 ммоль/л, ХС ЛНП — ниже 4,0 ммоль/л и ТГ — меньше 2,0 ммоль/л. Соответственно, значения липидов, превышающие этот уровень, формально могут считаться атерогенными и требуют назначения соответствующей гиполипидемической терапии. В то же время следует помнить, что сам по себе абсолютный уровень общего ХС или ХС ЛНП далеко не всегда может охарактеризовать степень риска возникновения осложнений и, следовательно, необходимость назначения гиполипидемической терапии. Многочисленные эпидемиологические и клинические данные свидетельствуют о том, что критический уровень ХС ЛНП, который является атерогенным, варьирует индивидуально в очень широком диапазоне. Поэтому уровень ХС ЛНП, который принят за усредненный показатель нормы для популяции в целом (“желательный” уровень), может оказаться атерогенным у лиц с высоким индивидуальным абсолютным риском развития осложнений атеросклероза (А.Я. Ивлева). Последний определяется имеющимися у пациента другими, негиперлипидемическими, ФР (АГ, курение, ожирение, гиподинамия и др.), а также наличием ИБС и сахарного диабета.
В табл. 4.5 представлена общая тактика гиполипидемического лечения больных атеросклерозом в зависимости от уровня ХС ЛНП, наличия ИБС, сахарного диабета и негиперлипидемических ФР. Из таблицы видно, что у больных с клиническими проявлениями атеросклероза (ИБС, ишемическая болезнь мозга, перемежающаяся хромота и аневризма аорты) или/и сахарным диабетом гиполипидемическая диетотерапия назначается при уровне ХС ЛНП, превышающем 100 мг/дл (2,6 ммоль/л), или при содержании общего ХС больше 150 мг/дл (3,9 ммоль/л). У лиц без клинических проявлений атеросклероза, но имеющих перечисленные ФР, специальная диетотерапия назначается при более высоких уровнях общего ХС и ХС ЛНП. Таблица 4.5. Тактика гиполипидемического лечения у различных категорий больных с ГЛП в зависимости от уровня ХС ЛНП. (Рекомендации национальной образовательной Программы борьбы с холестерином, США, 1993)
Примечания: Основные принципы диетического лечения На основании современных представлений об этиологии и патогенезе атеросклероза и анализа многочисленных данных об эффективности разнообразных методов коррекции избыточной массы тела были сформулированы следующие принципы диетического лечения больных атеросклерозом, в частности с сопутствующим ожирением или избыточной МТ. 1. Индивидуально подобранное снижение общей энергетической ценности пищевого рациона. Предложено множество диет, основанных на этом принципе, многие из которых неплохо зарекомендовали себя. Однако в последние годы большинство исследователей склоняются к тому, что резкого снижения суточного калоража у больных атеросклерозом, особенно при наличии сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, следует избегать и применять его лишь в исключительных случаях в качестве кратковременной мотивационной меры. Оптимальным является применение гипокалорийных диет с умеренным ограничением суточного калоража до 2000 ккал. 2. Ограничение содержания жиров в пищевом рационе, обладающих, как известно, высокой энергетической ценностью. Рекомендуется использование диет с ограничением содержания жиров до 25–30% от общей энергетической ценности пищи (“низкожировые” диеты). Несколько недавних исследований убедительно показали, что “низкожировая” диета приводит к снижению общего ХС и избыточной массы тела даже в том случае, если общее потребление энергии не ограничивается. Важно отметить, что уменьшение ХС и массы тела при соблюдении “низкожировой” диеты обычно умеренное, но вполне достаточное для получения положительного клинического эффекта. Считается, что более значительное снижение жиров в пищевом рационе (например, до 10% от суточной калорийности) показано только больным с высокой гипертриглицеридемией (более 8,5 ммоль/л), а также пациентам с семейной гиперхолестеринемией. 3. Резкое уменьшение потребления насыщенных жирных кислот (до 7–10% от общей энергетической ценности пищи), поскольку их количество в пищевом рационе достоверно связано с риском развития ИБС и других осложнений атеросклероза. Длинноцепочные насыщенные жирные кислоты влияют на процесс эстерификации свободного ХС и тем самым увеличивают регуляторный пул свободного ХС в печени, что приводит к увеличению концентрации ХС в гепатоцитах. В результате по механизму обратной связи (см. выше) снижается синтез специфических ЛНП-рецепторов в печеночных клетках. Последние перестают захватывать и утилизировать циркулирующий в крови ХС ЛНП. Таким образом, употребление в пищу продуктов, содержащих большое количество насыщенных жирных кислот (сливочное и бутербродное масло, говяжий, бараний и свиной жир, пальмовое масло, твердые сорта маргарина и др.), способствует увеличению содержания общего ХС и ХС ЛНП в крови. 4. Увеличение потребления мононенасыщенных и полиненасыщенных ЖК, которые, повышая эстерификацию ХС в гепатоцитах, уменьшают пул свободного ХС и увеличивают активность ЛНП-рецепторов. Мононенасыщенные ЖК в относительно большом количестве (по сравнению с насыщенными ЖК) содержатся в арахисовом, оливковом, подсолнечном и кукурузном маслах. У больных атеросклерозом их количество должно быть увеличено до 10–15% от общей калорийности пищи. 5. Изменение соотношения простых и сложных углеводовв пищевом рационе. В составе рекомендуемых “низкожировых” диет на долю углеводов приходится около 55–60% общей калорийности питания. При этом резко ограничивается или полностью исключается потребление легкоусвояемых простых углеводов, содержащихся, например, в кондитерских изделиях (сахар, варенье, конфеты, мед и т.д.). Углеводы должны поступать в организм главным образом в составе овощей, зелени, не очень сладких фруктов и ягод, обладающих невысокой энергетической ценностью и большим объемом и обеспечивающих таким образом субъективное насыщение больных. Особое значение имеет введение достаточного количества клетчатки в виде сырых овощей и фруктов (морковь, свекла, капуста), отрубей, бобовых (горох, фасоль) и т.п. Ежедневное употребление в пищу этих продуктов обеспечивает ощущение сытости и нормализует работу кишечника. 6. Резкое уменьшение потребления продуктов, богатых холестерином. Этот принцип диетического питания больных атеросклерозом имеет особое значение. Чрезмерное поступление с пищей ХС увеличивает в печени внутриклеточный пул свободного (неэстерифицированного) ХС, что по механизму обратной связи приводит к снижению активности ЛНП-рецепторов гепатоцитов и уменьшению катаболизма ХС ЛНП и повышению в плазме содержания общего ХС и ХС ЛНП (С.Р. Гиляревский, 2002). Общее количество поступающего с пищей ХС должно быть меньше 300 мг в сутки. Продуктами, наиболее богатыми ХС, являются почки (в 100 г продукта содержится 1126 мг ХС), консервированная печень трески (746 мг ХС), говяжья печень (438 мг ХС), красная и черная икра (до 300 мг ХС), яичный желток (200 мг ХС), сливочное масло (190 мг ХС), креветки (150 мг ХС), крабы, кальмары (95 мг ХС), сырокопченая колбаса (105 мг ХС), говяжий, бараний и свиной жир (около 100 мг ХС), жирные сорта мяса, птицы и т.д. (см. табл. 4.6). Таблица 4.6. Содержание холестерина в некоторых пищевых продуктах
Гиполипидемические диеты I и II ступени Описанные принципы диетического лечения больных атеросклерозом используются при разработке большинства “низкожировых” и гипокалорийных диет как в нашей стране, так и за рубежом. Широкое распространение, например, получили рекомендации Американской ассоциации сердца (American Heart Association), согласно которым для лечения больных атеросклерозом используются 2 типа гиполипидемических диет (табл. 4.7). В этих диетах предусмотрено, прежде всего, ограничение потребления животных жиров, ограничение количества вводимых насыщенных ЖК и увеличение количества мононенасыщенных и полиненасыщенных ЖК. Таблица 4.7. Характеристика гиполипидемических диет, рекомендованных Американской ассоциацией сердца
Как видно из таблицы, в диете I ступени(Step I) потребление насыщенных жиров составляет 8–10% от общей калорийности пищи, а соотношение полиненасыщенных и насыщенных ЖК — больше 1,0. В диете II ступени (Step II) предусмотрено еще большее ограничение насыщенных ЖК (Ј 7%) и соотношение полиненасыщенных и насыщенных ЖК больше 1,4. В обоих типах диет за счет жиров удовлетворяется менее 30% энергетических потребностей организма. Количество экзогенного ХС не превышает 300 мг в сутки. К сожалению, в реальной клинической практике около 75% больных ожирением и ГЛП, которым была назначена гипокалорийная диета с низким содержанием жиров в пище, после относительно короткого периода эффективного снижения ХС и избыточной массы тела в течение 1–2 лет вновь набирают большую часть из потерянного веса (Rolls B., Shide D.). Это объясняется прежде всего отказом многих больных от строгого соблюдения диетических рекомендаций, главным образом связанных с существенным ограничением в пищевом рационе жира и полноценного белка (Brodoff B.N.). Поэтому современные диетические рекомендации предусматривают не слишком резкое ограничение общей калорийности питания и особый акцент делают на изменение соотношения полиненасыщенных и насыщенных ЖК. Эти факты объясняют, на наш взгляд, результаты недавно опубликованного метаанализа 19 рандомизированных исследований, в которых изучалась реальная эффективность описанных диетических вмешательств. Так, при применении гиполипидемической диеты I ступени уровень общего ХС снижался всего на 3,0%, а II ступени — на 6,1%. Имеются публикации, в которых снижение ХС плазмы достигало 10–11%. Тем не менее даже такой, сравнительно низкий, гиполипидемический эффект заметно уменьшает многие клинические проявления атеросклероза, в том числе количество острых коронарных и мозговых событий. По-видимому, речь идет, прежде всего, о положительном влиянии “низкожировых” диет с повышенным соотношением полиненасыщенных и насыщенных ЖК на состояние фиброзной оболочки атеросклеротической бляшки, что уменьшает вероятность ее разрывов и формирование пристеночных тромбов. Этот эффект, по-видимому, может быть усилен при дополнительном включении в состав гиполипидемических диет α-линоленовой кислоты и ω-3-полиненасыщенных ЖК. Диета с повышенным содержанием α-линоленовой кислоты (“средиземноморская” или “Лионская” диета) В этой диете предусмотрено существенное ограничение говяжьего, бараньего и свиного мяса, которое заменяется мясом домашней птицы. Рекомендуется употребление больших количеств корнеплодов, зелени, фруктов, морской рыбы. Сливочное масло и сливки заменяются оливковым и рапсовым маслом, а также маргарином мягких сортов. Количество пищевого ХС не превышает при этом 200–220 мг в сутки, а общее содержание жиров — не больше 30% от энергетической потребности. В состав “средиземноморской” диеты включено большое количество олеиновой (13% суточной калорийности пищи), линолевой (0,8%) и эйкозопентаеновой кислот. Количество пищевых волокон увеличено до 20 г в сутки. Интересно, что при длительном применении “средиземноморской” диеты, несмотря на относительно небольшое снижение общего ХС плазмы (на 5%), ХС ЛНП (на 7%) и ТГ (на 14%) и повышение ХС ЛВП (на 10%), которое практически не отличалось от результатов в контрольной группе, при применении этой диеты был получен необычный клинический эффект: летальность и сердечно-сосудистая заболеваемость в группе вмешательства снижалась на 73% (!). При этом частота кардиальной смерти, нефатального ИМ, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности, мозгового инсульта и тромбоэмболий оказалась в 3,1 раза ниже, чем в контрольной группе с таким же гиполипидемическим эффектом. Эти результаты лишний раз демонстрируют необходимость соблюдения больными атеросклерозом строгих диетических рекомендаций, основанных на описанных выше принципах. Кроме того, результаты длительного применения “средиземноморской” диеты подтверждают предположение о том, что механизмы положительного эффекта подобных диетических вмешательств гораздо шире, чем их влияние на уровень общего ХС и ХС ЛНП. Диеты с высоким содержанием ω-3-полиненасыщенных кислот В последние годы показано, что применение диет с повышенным содержанием ω-3-полиненасыщенных ЖК (эйкозопентаеновой и докозогексаеновой), содержащихся в жире морских рыб, у больных с атеросклерозом и ИБС снижает коронарную смертность на 30% и внезапную сердечную смерть на 45%. Доказано, что употребление жира морских рыб, отличающегося высоким содержанием эйкозопентаеновой и докозогексаеновой ЖК, на 25–30% уменьшает уровень ТГ плазмы, оказывая незначительное влияние на уровень общего ХС и ХС ЛНП. Важной стороной действия ω-3-полиненасыщенных ЖК является их положительное влияние на эндотелиальную функцию и агрегацию тромбоцитов. Как известно, эйкозопентаеновая кислота ингибирует обмен арахидоновой кислоты, снижая продукцию тромбоксана А2 и увеличивая синтез простациклина, что уменьшает агрегацию тромбоцитов и склонность больных к тромбообразованию. ω-3-полиненасыщенные ЖК способствуют также увеличению вариабельности сердечного ритма и снижению риска желудочковых аритмий у больных атеросклерозом и ИБС. Таким образом, независимо от влияния на уровень общего ХС и ХС ЛНП, прослеживается отчетливое кардиопротективное действие ω-3-полиненасыщенных ЖК. Эйкозопентаеновая и докозогексаеновая ЖК содержатся в большом количестве в жире морских рыб, причем максимальным лечебным эффектом обладает жир, получаемый из тушек рыб в виде пищевого ихтиенового масла и эйконола. Пищевое ихтиеновое масло принимают в течение 3–4 мес в дозе 30 мл в сутки. Широко используется также отечественный препарат эйконол, который содержит жир морских рыб, богатый ω-3-полиненасышенными ЖК, а также витамины А, Е и D. Эйконол выпускается в капсулах по 1,0 г, которые принимают 4 раза в день. Продолжительность курса лечения — 2–3 месяца. Созданы и другие, в том числе таблетизированные, формы, содержащие эйкозопентаеновую и докозогексаеновую кислоты. Показано, что клинический эффект может быть получен также при употреблении в пищу не менее 2 раз в неделю жирных сортов рыбы.
Отсутствие желательного эффекта от применения гиполипидемических диет (в частности, невозможность достижения целевого уровня общего ХС и ХС ЛНП) является основанием для начала лекарственной терапии атеросклероза. Многие исследователи полагают, что современные гиполипидемические препараты следует назначать у всех больных с установленным диагнозом атеросклероза или/и сахарного диабета (3-я категория больных, представленных в табл. 4.5) при уровне ХС ЛНП, превышающем 100 мг/дл (2,6 ммоль/л), причем не дожидаясь результатов пробной диетотерапии в течение 6–12 недель, как это рекомендуется национальной образовательной Программой борьбы с холестерином (США, 1993). В остальных случаях (при отсутствии клинических проявлений атеросклероза или/и сахарного диабета) при назначении медикаментозной терапии ГЛП можно ориентироваться на рекомендации, приведенные в табл. 4.5.
В клинической практике в настоящее время используются несколько классов гиполипидемических препаратов. 1. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) или статины. 2. Секвестранты желчных кислот. 3. Фибраты. 4. Никотиновая кислота и ее производные. Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) Статины относятся к новому классу антибиотиков (монокалинов), обладающих выраженным гиполипидемическим эффектом. По сути это единственный класс гиполипидемических ЛС, для которых доказана эффективность в уменьшении смертности, обусловленной ИБС, а также увеличения продолжительности жизни больных атеросклерозом. Механизм действия статинов заключается в мощном конкурентном ингибировании ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, участвующего в синтезе холестерина печеночной клеткой на самых ранних стадиях этого процесса (рис. 4.54). В результате снижается синтез ХС гепатоцитами и его содержание в клетках, что приводит к компенсаторному повышению числа ЛНП-рецепторов, а также к усиленному захвату и утилизации ХС ЛНП, циркулирующих в крови. Повышается также метаболизм других ЛП, содержащих белок апо-В, который распознается активированными ЛНП-рецепторами гепатоцитов.
Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы уменьшают эстерификацию ХС в клетках различных тканей, в том числе в энтероцитах, гепатоцитах и клетках сосудистой стенки. Это приводит к снижению всасывания ХС в кишечнике, секреции ЛОНП, наполнения макрофагов липидами, образования пенистых клеток и пролиферации гладкомышечных клеток, а также к нормализации повышенной агрегации тромбоцитов. В результате происходит уменьшение размеров и стабилизация атеросклеротических бляшек, уменьшается вероятность их разрыва и пристеночного тромбообразования (А.Я. Ивлева, 1998).
В клинической практике в настоящее время наиболее широко используются 4 препарата, относящихся к группе статинов:
Эти препараты получают из грибков Aspergillus terreus, Penicillium brevicompactum или синтетическим путем. В табл. 4.8 приведены рекомендуемые для длительного приема дозы этих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Таблица 4.8. Рекомендуемые суточные дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для лечения атеросклероза
Статины назначают в суточной дозе от 10–20 мг до 80 мг однократно вечером во время приема пищи или двукратно (утром и вечером). Вечерний прием препаратов предпочтителен, поскольку, как известно, скорость биосинтеза ХС оказывается наибольшей во время сна. Начальная доза приема статинов обычно не превышает 10–20 мг в сутки; она увеличивается каждые 4 недели, если не достигнут желаемый уровень ХС. При снижении ХС ЛНП меньше 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) доза снижается. Поддерживающая терапия проводится длительно, годами, под контролем показателей липидного обмена. Побочные эффекты. Изредка (примерно в 1–2% случаев) при применении статинов могут наблюдаться следующие побочные эффекты:
Большинство из этих побочных эффектов носят временный характер и проходят после снижения дозировки или отмены препаратов. Заслуживает внимания влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на мышцы. У больных, принимающих эти ЛС, может наблюдаться транзиторное возрастание креатинфосфокиназы (КФК) без каких-либо клинических симптомов. В редких случаях наблюдается миалгия, а в исключительных случаях — признаки миопатии вплоть до развития выраженного рабдомиолиза (острого воспаления и распада поперечнополосатых мышц, ведущего к миоглобулинурии и острой почечной недостаточности). По данным многочисленных клинических исследований, миопатия наблюдалась в основном у больных, одновременно со статинами лечившихся иммунодепрессантами (включая циклоспорин), фибратами (гемфиброзил) или никотиновой кислотой (ниацин). У больных, получавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы без применения указанных препаратов, миопатия развивалась всего в 0,1% случаев. Тем не менее возможность негативного влияния статинов на мышцы следует учитывать у всех пациентов с диффузными миалгиями, миозитами различного генеза и повышением уровня КФК. При длительном лечении статинами следует периодически (каждые 4–6 недель) контролировать активность трансаминаз и других ферментов в крови. При возрастании на фоне лечения статинами уровня ферментов в 3 и более раз по сравнению с нормой следует оценить возможный риск продолжения лечения. Умеренное повышение активности трансаминаз (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) при отсутствии каких-либо клинических проявлений не требует немедленной отмены препаратов. Противопоказания. Прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы противопоказан в следующих клинических ситуациях. 1. Активные патологические процессы в печени или исходно повышенный уровень печеночных ферментов. 2. Беременность и кормление грудью. 3. Повышенная чувствительность к компонентам препаратов. Поскольку почки почти не участвуют в выведении из организма ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, изменений дозировок этих ЛС у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Лечение статинами ведет к значительному и стабильному снижению общего ХС и ХС ЛНП (на 23–61%). Выраженность эффекта зависит от суточной дозы препаратов. Считают, что каждое удвоение суточной дозы статинов сопровождается дополнительным снижением ХС ЛНП на 6–7%. Под влиянием лечения уменьшается также содержание апо-В и апо-Е (на 15–25%). По данным многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, при длительном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы наблюдается достоверное снижение смертности от ИБС (на 42%), общей смертности (на 30%), частоты нефатальных коронарных событий (на 34%), уменьшение риска мозговых инсультов (на 21%) и перемежающейся хромоты (на 38%). Таким образом, статины являются препаратами первого выбора для лечения больных атеросклерозом с повышенным уровнем общего ХС и ХС ЛНП (ГЛП IIа типа). Фибраты Производные фибровой кислоты (фибраты) используются в основном для лечения ГЛП, сопровождающихся высоким уровнем ТГ, т.е. при ГЛП IIб, III, IV и V типов. Механизм действия фибратов заключается прежде всего в увеличении активности липопротеинлипазы, расщепляющей ЛОНП (см. выше). Кроме того, фибраты вызывают небольшое повышение уровня ЛВП и белков апо-АI и апо-АII в крови. Предполагается, что некоторые из препаратов этого класса (фенофибрат, безафибрат) ускоряют также метаболизм ХС в печени, возможно, снижая активность ГМГ-КоА-редуктазы. Под влиянием фибратов (кроме гемфиброзила) происходит также снижение содержания фибриногена и агрегации тромбоцитов, а также активация фибринолиза. К производным фибровой кислоты (фибратам) относятся:
В табл. 4.9 приведены суточные дозы фибратов, рекомендуемые для лечения больных атеросклерозом. Таблица 4.9. Суточные дозы фибратов, рекомендуемые для лечения больных атеросклерозом
Клиническая эффективность фибратов при лечении больных атеросклерозом и ГЛП выражена в меньшей степени, чем ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. При длительном лечении фибратами наблюдается снижение уровня ТГ (на 28–38%), умеренное повышение ХС ЛВП (на 8–9%), тогда как уровень общего ХС и ХС ЛНП не изменяется или незначительно уменьшается (на 6–10%). Эти изменения сопровождаются уменьшением смертности от ИБС (на 34%). Следует помнить, что при лечении фибратами больных с ГЛП IV типа возможно повышение содержания в крови ХС ЛНП и общего ХС. Побочные эффекты фибратов многочисленны, хотя и наблюдаются в целом относительно редко. Наиболее значимыми из них являются:
Противопоказания. Лечение фибратами противопоказано в следующих клинических ситуациях. 1. Печеночная или почечная недостаточность. 2. Желчно-каменная болезнь, хронический холецистит, первичный билиарный цирроз печени. 3. Беременность и кормление грудью. 4. Гипопротеинемия. 5. Гиперчувствительность к препаратам. Следует помнить, что при применении фибратов наблюдается усиление эффекта непрямых антикоагулянтов. Секвестранты желчных кислот Препараты этой группы в настоящее время используются в основном в качестве дополнительных ЛС, усиливающих гиполипидемическое действие статинов или фибратов. Возможно также самостоятельное назначение секвестрантов желчных кислот в случае непереносимости статинов. ЛС этой группы связывают желчные кислоты в кишечнике, замедляя их реабсорбцию и увеличивая экскрецию с калом. Вследствие этого компенсаторно возрастает синтез желчных кислот в печени из ХС, содержание которого в гепатоцитах снижается. Это приводит к увеличению активности ЛНП-рецепторов печеночной клетки. В результате ускоряется процесс утилизации ХС ЛНП, уровень которого в плазме начинает снижаться. К числу секвестрантов желчных кислот относятся: o колестирамин и o колестипол. При их длительном применении уровень общего ХС и ХС ЛНП снижается на 10–20%. Одновременно наблюдается умеренное повышение ТГ и ХС ЛВП. Побочные эффекты.Секвестранты желчных кислот сравнительно хорошо переносятся больными, поскольку они не всасываются в кишечнике и не оказывают токсического действия на организм. При приеме колестирамина и колестипола возможны запоры, метеоризм, тошнота, стеаторея, анорексия, панкреатит, геморроидальные кровотечения, кровотечения из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а также нарушение всасывания других ЛС: b-адреноблокаторов, сердечных гликозидов, тиазидовых диуретиков, непрямых антикоагулянтов и т.д. При длительном применении возможно нарушение всасывания жирорастворимых витаминов (А, D, К) и фолиевой кислоты. Противопоказания. Лечение секвестрантами желчных кислот противопоказано: o при значительной гипертриглицеридемии (более 350–500 мг/дл); o при обструкции желчевыводящих путей; o при гиперчувствительности к препаратам; o при беременности. Никотиновая кислота и ее производные Никотиновая кислота представляет собой водорастворимый витамин группы В (витамин РР). В дозах 1,5–3,0 г в сутки она оказывает выраженное гиполипидемическое действие, причем под влиянием никотиновой кислоты происходит снижение не только уровня ТГ и ЛОНП (на 20–40% в зависимости от типа ГЛП и дозы препарата), но и общего ХС и ХС ЛНП (на 10–70%). На 25–30% возрастает также уровень ХС ЛВП. В отличие от всех других гиполипидемических препаратов, никотиновая кислота обладает уникальной способностью на 30% снижать уровень ЛП (a), обладающих выраженной атерогенной активностью. Длительное применение никотиновой кислоты приводит к уменьшению частоты развития ИМ (на 27%) и значительному снижению смертности от ИБС и общей смертности больных атеросклерозом. Установлено, что никотиновая кислота подавляет липолиз жировой ткани и, соответственно, уменьшает мобилизацию свободных ЖК и их приток в печень, где происходит синтез ТГ и ЛОНП. В результате продукция ТГ и ЛОНП значительно снижается, причем чем выше исходный уровень ТГ, тем больше степень их снижения под влиянием никотиновой кислоты. Абсолютными показаниями к назначению никотиновой кислоты является ГЛП V типа, осложнившаяся острым панкреатитом, который в случае рецидивирования может представлять непосредственную угрозу для жизни больного (А.А. Лякишев). Кроме того, длительное лечение никотиновой кислотой показано при всех остальных атерогенных типах ГЛП (IIа, IIб, III и IV). Побочные эффекты. Несмотря на уникальные особенности гиполипидемического действия никотиновой кислоты и широкий круг показаний к ее использованию, длительное применение этого препарата у больных атеросклерозом существенно ограничено в связи с большим количеством побочных эффектов, вызванных преимущественно выраженными сосудистыми реакциями. Значительная вазодилатация при приеме никотиновой кислоты обусловлена увеличением продукции сосудорасширяющих простагландинов. Их эффект проявляется в виде приступообразных приливов жара, гиперемии лица и верхней половины туловища, сопровождающихся зудом кожи. Правда, в большинстве случаев эти явления проходят или ослабевают через несколько недель приема никотиновой кислоты. Для уменьшения выраженности сосудистых реакций рекомендуют постепенно наращивать суточную дозу препарата, начиная с 300 мг в сутки, каждую неделю увеличивая дозу на 300 мг. Кроме того, за 30 мин до очередного приема никотиновой кислоты целесообразно назначение аспирина в дозе 325 мг, который, как известно, подавляет метаболизм арахидоновой кислоты. К числу других побочных эффектов никотиновой кислоты относятся:
Современные препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (например, эндурацин) отличаются меньшей частотой сосудистых реакций, но большей гепатотоксичностью. Противопоказания. Прием никотиновой кислоты противопоказан:
Таким образом, длительное применение современных липидснижающих лекарственных препаратов, наряду со строгим выполнением диетических рекомендаций и воздействием на другие ФР (курение, АГ, сахарный диабет, гиподинамия), в большинстве случаев позволяет добиться существенного снижения числа коронарных и мозговых событий, а также смертности больных, связанной с осложнениями атеросклероза. В ряде случаев эффект гиполипидемической терапии может быть усилен при комбинированном применении описанных ЛС: например, статинов и фибратов или статинов и секвестрантов желчных кислот и т.п.
Помимо гиполипидемических ЛС у больных атеросклерозом показан также длительный прием антиагрегантов, способствующих уменьшению агрегации тромбоцитов, вязкости крови и снижению склонности больных к тромбообразованию. Методика лечения этими препаратами (аспирин, дипиридамол, тиклид и др.) подробно описана в главе 5.
При значительных нарушениях липидного обмена, связанных, например, с генетически обусловленными дефектами ЛНП-рецепторов гепатоцитов, применение описанных гиполипидемических препаратов по понятным причинам оказывается малоэффективным. В этих случаях показано применение различных методов эфферентной терапии:
Энтеросорбция — это метод гиполипидемической терапии, основанный на применении специальных энтеросорбентов, на которых при их приеме внутрь осаждается значительное количество ХС или ТГ. Обычно применяются углеродные или сферические аффинные энтеросорбенты. Рекомендуют 2–4-х недельные курсы энтеросорбции 3–4 раза в год. По некоторым данным, в результате такой терапии может существенно (на 20–30%) снижаться уровень общего ХС, ХС ЛНП и ТГ (Ю.М. Лопухин). Гемосорбция — метод очищения крови при пропускании ее через специальные активированные сорбенты. Применение сорбентов различных классов позволяет добиться значительного снижения уровня общего ХС и ХС ЛНП, в частности за счет очищения мембран эритроцитов и тромбоцитов, содержащих большое количество ХС. К сожалению, несмотря на хороший клинический эффект, метод требует регулярного повторения сеансов гемосорбции. ЛНП-иммуносорбция — это метод удаления из плазмы крови ЛНП с использованием специфических иммуносорбентов. После сепарации крови пациента на клеточные элементы и плазму, последняя пропускается через иммуносорбционную колонку, содержащую моноспецифические поликлональные антитела против ЛНП. В результате происходит очищение плазмы от значительных количеств ЛНП, тогда как ЛВП свободно проникают через иммуносорбционную колонку. Таким образом можно удалить до 50% всех атерогенных ЛП. Методы эфферентной терапии пока не нашли широкого распространения в клинической практике для лечения больных атеросклерозом, в частности благодаря высокой стоимости описанных процедур очищения крови. Тем не менее в некоторых случаях семейных наследственных ГЛП эти методы являются единственным способом добиться успеха лечения.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — это заболевание миокарда, обусловленное острым или хроническим несоответствием потребности миокарда в кислороде и реального коронарного кровоснабжения сердечной мышцы, которое выражается в развитии в миокарде участков ишемии, ишемического повреждения, некрозов и рубцовых полей и сопровождается нарушением систолической и/или диастолической функции сердца (рис. 5.1).
|