Стадии и механизмы эмиграции сквозь сосуды лейкоцитами, во время движения по крови.
Эмиграция лейкоцитов — активный процесс их выхода из просвета микрососудов в межклеточное пространство. Хронологическая упорядоченность эмиграции разных видов лейкоцитов в очаг острого воспаления обусловлена стадийностью образования и экспрессии на их поверхности молекул адгезии, а также стадийностью появления факторов хемотаксиса. К последним относят факторы комплемента С5а, фактор 4 тромбоцитов, метаболиты арахидоновой кислоты, лимфокины и другие. Процесс эмиграции последовательно проходит стадии краевого стояния лейкоцитов, их адгезии к эндотелию и проникновения через сосудистую стенку, а также направленного движения лейкоцитов в очаге воспаления (в том числе хемокинез). На стадии краевого стояния (маргинации) условно выделено четыре последовательных этапа. 1. Выход лейкоцитов из осевого цилиндра кровяного потока и приближение к стенке микрососуда, обращенной в сторону очага воспаления. Причины: высокая концентрация хемотаксинов (а также других агентов, в том числе токсических) у стенки микрососуда, расположенного в очаге воспаления; замедление тока крови, особенно в венулах. 2. Медленное движение лейкоцитов вдоль стенки микрососуда по поверхности клеток эндотелия («качение», rolling — роллинг). Причины: высокое содержание медиаторов воспаления (включая хемотаксины) в очаге воспаления и выделение селектинов клетками эндотелия и тромбоцитами. 3. Активация лейкоцитов и секреция из них разнообразных соединений, среди которых особое значение имеют молекулы межклеточной адгезии — селектины. Селектины экспрессируются на поверхности клеток уже через 10—15 мин после их стимуляции. Причина экспрессии: эффекты клеточных и плазменных медиаторов воспаления. 4. Обратимая («мягкая») адгезия лейкоцитов к стенкам микрососудов. Причина: опосредованное селектинами взаимодействие лейкоцитов и эндотелиоцитов.
Адгезия и выход лейкоцитов. Причина плотной адгезии лейкоцитов к эндотелию: экспрессия на поверхности лейкоцитов молекул LFA1, МАС1, VLA4, других интегринов и их взаимодействие с компонентами межклеточного матрикса, комплемента и разными молекулами адгезии (например, комплекс LFA1/ICAM1 обеспечивает плотную адгезию лейкоцита к эндотелию и создаёт условия для его последующей миграции через стенку микрососуда). Прохождение лейкоцитов через стенку микрососуда Существенные препятствия на пути лейкоцитов: пласт клеток эндотелия, межклеточный матрикс стенки сосудов и особенно базальная мембрана эндотелия. При прохождении лейкоцитов между клетками эндотелия происходит взаимодействие молекул LFA1, МАС1, VLA4 и других интегринов с молекулами адгезии ICAM, VCAM, CD31. – Прохождение лейкоцитов через базальную мембрану микрососудов существенно облегчается в результате высвобождения лейкоцитами гидролитических ферментов (например, коллагеназ и эластаз). Это обеспечивает гидролиз волокон и основного вещества базальной мембраны. Различные типы лейкоцитов (нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, лимфоциты) используют в ходе экстравазации разный спектр молекул адгезии. Время прохождения лейкоцитов через стенки микрососудов в очаге воспаления с момента «мягкой» адгезии лейкоцита и клетки эндотелия составляет около 3—6 мин. При значительном повышении проницаемости стенок сосудов в ткань очага воспаления пассивно выходят эритроциты и тромбоциты, что часто приводит к интоксикации организма (при сибирской язве, чуме), при поражении тканей проникающими лучами. 16. ХЕМОТАКСИС ЛЕЙКОЦИТОВ. ОСНОВНЫЕ ЭКЗОГЕННЫЕ И ЭНДОГЕННЫЕ ХЕМОКИНЫ, МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ Хемотаксис — процесс активного движения лейкоцитов к химическим раздражителям (например, к продуктам протеолиза тканей). Одним из главных "пусковых" механизмов хемотаксиса считают перемещение лейкоцитов по градиенту концентрации веществ, по-явлющихся в очаге воспаления. В результате биохимических исследований были получены новые данные о том, что этот процесс существенно регулируется веществами, находящимися в плазме и экссудате и оказывающими на передвижение клеток, в частности нейтрофилов, как стимулирующее, так и ингибирующее действие. В процессе выработки этих веществ анаэробы продуцируют ингибитор хемотаксиса, что и обусловливает тяжелое течение инфекционных болезней. Различают хемотаксис положительный (движение к объекту фагоцитоза) и отрицательный (движение фагоцита от объекта фагоцитоза). Хемокины — это специальная разновидность цитокинов, контролирующих процессы миграции и активации клеток иммунной системы. МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ Интерлейкин-8 IL-8 Моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, нейтрофилы, фибробласты, кератиноциты, гепатоциты, клетки эндотелия, клетки эпителия, хондроциты Стимулирует хемотаксис нейтрофилов, субпопуляций Т-лимфоцитов и базофилов; активирует нейтрофилы к выбросу ферментов лизосом, "дыхательному взрыву" и дегрануляции; повышает сродство нейтрофилов к эндотелиальным клеткам; индуцирует выход LTB4 из нейтрофилов; повышает сродство моноцитов к клеткам эндотелия 17.Значение опсонизации в поглощении фагоцитами обьектов фагоцитоза. Способность фагоцитов различать элементы организма-хозяина («свое») от чужеродных и потенциально опасных инфекционных агентов обеспечивается системой рецепторов, которые получили название паттерн-распознающие рецепторы или рецепторы, распознающие образцы (в частности, образцы патогенности) – PRRs (pattern recognition receptors). Эти рецепторы распознают консервативные структуры и последовательности, характерные исключительно для чужеродных, внедрившихся в организм агентов. Они закодированы в геноме и имеют ограниченное разнообразие. Такие консервативные паттерны называются образцами патогенности (PAMPs – pathogen-associated molecular patterns). Однако параллельно с запустившимся фагоцитозом происходит ряд иных иммунных реакций врожденного иммунитета, обеспечивающих защиту от повреждающего патогенна. Сюда относится и активация системы комплемента, с последующей опсонизацией его продуктами (о них будет упомянуто несколько позже), и развитие реакции воспаления с параллельным протеканием хемотаксических реакций (в частности, главными хемотаксическими факторами являются IL-8, TNF-a, анафилатоксины C3а, С4а и С5а; IL-1, LTB4 (лейкотриен В4), дегрануляция макрофагов (это событие они осуществляют не так часто, как нейтрофилы) и нейтрофилов при задействовании TLRs (Toll-like receptors) (в том числе и выброс провоспалительных и хемотаксических факторов), опсонизация антителами (преимущественно IgA и IgG), белками SP-A и SP-D (surfactant proteins, представленные обильно в дыхательном тракте), CRP (C-reactive protein) MBL (mannose binding lectin) и другие важные в защите организма процессы. Несмотря на то, что фагоцитоз может активироваться непосредственно PAMPs, многие инфекционные агенты научились варьировать своими антигенными характеристиками, таким образом избегая фагоцитоза и дальнейшего киллинга. Однако для того, чтобы повысить эффективность фагоцитоза, ускорить его и избежать «обмана» инфекционных агентов иммунной системой предусмотрен процесс, называющийся опсонизация (от греч. языка opsonin - «делать вкуснее»). Все эти растворимые белки, ускоряющие фагоцитоз, т.е. опосредующие опсонизацию, называются опсонинами. Мишенями опсонинов являются оглеводные структуры, липополисахариды, вирусные белки. Следовательно, они иногда обозначаются как растворимые паттерн-распознающие белки. Рецепторы, способные запускать фагоцитоз, делятся на 2 типа: 1) рецепторы PAMPs; 2) рецепторы опсонинов.
Рассмотрим рецепторы опсонинов и все, что относится к процессу опсонизации.
Рецепторы опсонинов (а также основные опсонины, которые улавливаются соответствующими рецепторами): а)collagen-domain receptor CD91/кальретикулин (кальретикулин необходим для встраивания олигосахаридных участков с терминальными остатками глюкозы для дальнейшего процессинга рецептора; постоянно обновляющийся рецептор), распознающий коллагеноподобные участки белков семейства коллектинов (MBL, SP-A, SP-D), семейства фиколинов (L-ficolin; название семейства происходит от Fi-Col-Lin = Fibrinogen (fibronectin domain)-containing (содержащий фибронектиновые домены), Collagen-like stalk containing (содержащий коллагеноподобный ствол/столб), possess Lectin activiti (обладает активностью лектинов) и C1q-белка системы комплемента; б) рецепторы комплемента: CR1 (C3b/C4b рецептор), CR3 (рецептор для C4b и iC3b), CR4 (iC3b) и некоторые другие; в) Fc-рецепторы: FcaR (рецептор к константным регионам (Fc-фрагментам) тяжелых a-цепей IgA), FcgR (рецептор к Fc-фрагментам тяжелых g-цепей IgG, а также к CRP (C-reactive protein). В результате связывания лиганда с рецептором возникают так называемые DS (danger signals). Передача таких сигналов с участием ядерного фактора транскрипции kB инициирует процесс фагоцитоза (путем каскада биохимических реакций), а также последующий синтез высокореактивных соединений для киллинга бактерий, провоспалительные цитокины и др. Рассмотрим характеристику некоторых опсонинов. Достаточно специфическим являются белки-коллектины сурфактанта, упомянутые выше, - SP-A и SP-D. Они обнаруживаются в крови, а также в слизистых секретах в легких и других серкетирующих слизь сайтах, где функционируют как опсонины. Разница между ними заключается в том, что SP-A может связываться только с обильной мукополисахаридной оболочкой (капсулой) бактерий (например, Klebsiella pneumonia), в то время как SP-D связывается только непосредственно с липополисахаридной оболочкой неинкапсулированных форм бактерий. Связывает данные коллектины рецептор CD91, что ускоряет фагоцитарную активность альвеолярной популяции макрофагов, а также других, где присутствуют данные опсонины. Также белки сурфактанта способствуют устранению грибкового респираторного патогена Pneumocystis carinii, главному возбудителю пневмонии у больных СПИДом. Mannose-binding lectin (MBL) (маннан (маннозо)-связывающий лектин) также является коллектином и обнаруживается в крови и респираторных жидкостях. На фагоцитах имеются соответвующие рецепторы к MBL (CD91), связывающие его коллагено-подобные стволовые домены и активирующие фагоцитоз. Фиколины (M-, L- и H-) представляют собой отдельное семейство опсонинов, родственных MBL и другим коллектинам. Обнаруживаются в крови, где и связывают ацетилированные сахара на поверхности микроорганизмов. Компонент системы комплемента C1q (С1) также функционирует в качестве опсонина, связывая компоненты клеточных стенок бактерий, такие как липополисахариды, а также связывает вирусные белки (через уже связанный с ними IgG, либо непосредственно). Все вышеперечисленные опсонины имеют структурное сходство и обладают сериновыми протеазами, т.е. участвуют в активации системы комплемента как по классическому, так и по лектиновому пути. С-реактивный белок (C-reactive protein – CRP) распознает фосфорилхолин и углеводы на бактериях, грибах и паразитах и затем связывается посредством FcRs, находящихся на большинстве фагоцитов, с IgG (IgG4 не участвует в активации СК, а также не проявляет достаточной опсонирующей активности). Также имеются FcRs к IgA, который также обладает опсонирующей активностью. Таким образом, фагоцитарная активность значительно ускоряется и ее эффективность повышается при протекании процессов опсонизации. Можно провести параллель с катализаторами химических реакций, что если бы их не было, то и такой динамики биохимических процессов можно было бы и не ожижать. 18. ©2015 arhivinfo.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.
|