 |
|
Антикоагуляционнная система, ее функциональное значение. Отличие первичных и вторичных антикоагулянтов.
Кровь в живом организме находится в жидком состоянии, несмотря на наличие очень мощной свертывающей системы. Так происходит благодаря наличию антикоагуаляционной системы.
Антикоагулянтная система — это ряд ингибиторов свёртывания (антикоагулянтов), осуществляющих контроль скорости активирования факторов свёртывания и реакций между ними.
Практически каждому из участников процесса фибринообразования противостоят специфические ингибиторы. Многие антикоагулянты обладают антитромбиновым действием.
в образовании ее, так же как и в формировании системы свертывания крови, участвует ряд факторов плазмы крови, тромбоцитов и тканей. К ним относят различные антикоагулянты: антитромбопластины, антитромбины, а также фибринолитическую систему крови. Считается, что в организме существуют специфические ингибиторы для каждого фактора свертывания крови (антиакцелерин, антиконвертин и др.). Снижение активности этих ингибиторов повышает свертываемость кровии способствует образованию тромбов. Повышение активности ингибиторов, наоборот, затрудняет свертывание кровии может сопровождаться развитием геморрагии. Сочетание явлений рассеянного тромбоза и геморрагии может быть обусловлено нарушением регуляторных взаимоотношений свертывающей и противосвертывающей систем.
В кровеносных сосудах имеются хеморецепторы, способные реагировать на появление в крови активного тромбина. Хеморецепторы связаны с ней-рогуморальным механизмом, регулирующим образование антикоагулянтов. Таким образом, если тромбин появляется в циркулирующей крови в условиях нормального нейрогуморального контроля, то в этом случае он не только не вызывает свертывания крови, но, напротив, рефлекторно стимулирует образованиеантикоагулянтов и тем самым выключает свертывающий механизм.
Из физиологических антикоагулянтов функционально наиболее значимыми являются антитромбин III, гепарин, протеины С и S, 2-макроглобулин, липопротеин-ассоциированный коагуляционный ингибитор (ЛАКИ).
По механизму образования в организме все естественные (физиологические) антикоагулянты разделяют на первичные и вторичные.
Первичные антикоагулянты постоянно образуются в организме (в печени легких и др. органах) и поступают в кровь, где взаимодействуют с активной формой прокоагулянтов и ингибируют их. К первичным антикоагулянтам относят антитромбин III, гепарин, кофактор II гепарина, протеин. С, протеин S, тромбомодулин, альфа2-макроглобулин и др.
Антитромбин III (АТ III)- является a2-глобулином с молекулярной массой 58000, образующемся в печени и эндотелиальных клетках. АТ III инактивирует факторы IIа, IХа, Xа, XIIа, XIа, XIIIа, стимулируя образование энзим-ингибиторного комплекса с включением в них гепарина. Кинетика этого процесса зависит от последовательности включения в комплекс АТ III, гепарина и энзима-коагулянта.
Гепарин - сульфатированный гликозаминогликан с молекулярной массой от 4000 до 40 000. Он синтезируется в базофилах крови и тучных клетках. В большом количестве содержится в печени и легких. Суммарно гепарин увеличивает активность АТ III примерно в 2000- 3000 раз, то есть включается как ингибитор свертывания крови немедленного действия. Гепарин, соединяясь с АТ III, изменяет его конформационную структуру. При этом активный центр АТ III становится “ доступнее “ для тромбина.
На долю АТ III и гепарина приходится примерно 80% всей антикоагулянтной активности крови. Комплекс АТ III-гепарин может фиксироваться на мембранах эндотелиальных клеток, обеспечивая тромборезистентность сосудистой стенки.
Вторичные антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза. К вторичным антикооагулянтам относятся:
фибрин, активные факторы ХIа и Vа, фибринпептиды А и В, отщепляемые от фибриногена, а также
· антитромбин - I (фибрин), сорбирует тромбин и ф.Xa и превращает их в неактивные формы;
· антитромбин - IV - (продукт расщепления протромбина тромбином), нарушает активацию протромбина протромбиназой;
· антитромбин VI - (продукты деградации фибрина - ПДФ), нарушают полимеризацию фибрин-мономера, ингибируют агрегацию тромбоцитов, ф.Ха, тромбин.
В физиологических условиях содержание антикоагулянтов достаточно для сдерживания процессов гемокоагуляции. При усиленном тромбинообразовании компенсаторно растёт и уровень антикоагулянтов.
54.
Роль плазменных антикоагулянтов в системе гемостаза состоит в том, что они ограничивают тромбообразование и тем самым способствуют сохранению жидкого состояния крови.
Первичные физиологические антикоагулянты
Антитромбин III - представляет собой альфа2-гликопротеин, синтезируемый в печени. Его называют также гепариновым кофактором I. Антитромбин III инактивирует тромбин и другие активированные факторы свертывания крови – XIIа, XIа, Xа, IXа, плазмин и калликреин. На неактивированные факторы свертывания крови антитромбин III, как и другие физиологические антикоагулянты, действия не оказывает. На долю антитромбина III приходится более 75% всей антикоагулянтной активности плазмы.
Гепарин – сульфатированный полисахарид, синтезируется в тучных клетках, в большом количестве содержится в печени и легких. Является кофактором антитромбина III - превращает последний в антикоагулянт немедленного действия. С фибриногеном, фактором XIII, плазминогеном, плазмином, антиплазмином, адреналином, тироксином, серотонином образует комплексы, обладающие антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами. В малых концентрациях ингибирует реакцию между плазменными факторами IXа, VIII и фактором 3 тромбоцитов, аутокаталитическую активацию тромбина и действие плазменного фактора Xа. В высоких концентрациях ингибирует процесс свертывания крови во всех фазах. Тормозит некоторые функции тромбоцитов, включая освобождение серотонина.
Протеин C – K-витаминзависимый белок, синтезируется гепатоцитами. Циркулирует в крови в неактивной форме. Протеин C активируется небольшим количеством тромбина. Эта реакция значительно ускоряется тромбомодулином – поверхностным белком эндотелиальных клеток, который связывается с тромбином. Тромбин в комплексе с тромбомодулином приобретает антикоагулянтные свойства и активирует протеин C.
Активируется также фактором Xа, трипсином и ядом гадюки Рассела. Инактивирует факторы VIII и V. Активированный протеин C посредством механизма обратной связи подавляет продукцию ингибитора активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Это косвенно стимулирует фибринолитическую систему и усиливает антикоагулянтную активность активированного протеина C.
Протеин S - K-витаминзависимый белок, синтезируется гепатоцитами и эндотелиальными клетками. Является кофактором протеина C. Резко ослабляет способность тромбина активировать факторы VIII и V, усиливает активирующее действие его на протеин C.
Альфа2-макроглобулин – гликопротеид, медленно ингибирует тромбин, калликреин, плазмин и трипсин. Обладает способностью связывать активированные компоненты свертывания крови и фибринолиза, выключать их из взаимодействия с другими факторами.
Контактный ингибитор – специфический ингибитор фактора XIа.
Антитромбопластины – ингибиторы комплекса фактор III – фактор VIIа.
Ингибитор комплемента-I – ингибирует факторы XIа, XIIа, калликреин.
Альфа1-антитрипсин – инактивирует факторы XIа, IIа и плазмин.
Липидный ингибитор, или антикефалин – конкурентно ингибирует фактор 3 тромбоцитов, эритроцитин, кефалин, нарушает внутренний и внешний механизмы протромбинообразования.
Ингибитор полимеризации фибрин-мономеров – ингибирует самосборку фибрина.
55. Вторичные антикоагулянты, механизмы их образования, действия, функциональное значение
Наряду с веществами, способствующими свертыванию крови, в кровотоке находятся вещества, препятствующие гемокоагуляции. Они называются естественными антикоагулянтами. Одни антикоагулянты постоянно находятся в крови. Это первичные антикоагулянты.
Вторичные антикоагулянты образуются в результате протеолитического расщепления факторов свертывания крови в процессе образования и растворения фибринового сгустка.
К вторичным антикоагулянтам относят «отработанные» факторы свертывания крови (принявшие участие в свертывании) и продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ), обладающие мощным антиагрегационным и противосвертывающим действием, а также стимулирующие фибринолиз.
Роль вторичных антикоагулянтов сводится к ограничению внутрисосудистого свертывания крови и распространения тромба по сосудам.
Примеры вторичных антикоагулянтов:
антитромбин I, или фибрин, который адсорбирует и инактивирует тромбин (Продукты деградации фибрина нарушают полимеризацию фибрин-мономера, блокируют фибрин- мономер, угнетают агрегацию тромбоцитов);
дериванты (продукты деградации) протромбина Р, R, Q и др (ингибируют факторы Xa, Va);
метафактор Va – ингибитор фактора Xa;
метафактор XІa – ингибирует комплекса ХІІа+ХІа;
фибринопептиды – продукты протеолиза фибриногена тромбином, ингибируют фактор ІІа;
продукты деградации фибриногена и фибрина (чаще последнего) (ПДФ) – нарушают полимеризацию фибрин-мономера, блокируют фибриноген и фибрин-мономер ( образуют с ними комплексы), ингибируют факторы ІІа, ХІа, фибринолиз и фгрегацию тромбоцитов.