 |
|
Фармакотерапия ГКМП
Основу медикаментозной терапии ГКМП составляют препараты с отрицательным инотропным действием: b-адреноблокаторы (b-АБ), блокаторы кальциевых каналов (верапамил), дизопирамид (ритмилен). Для лечения весьма распространенных при этом заболевании нарушений сердечного ритма используется также амиодарон и соталол.
Фармакотерапия ГКМП предполагает достижение оптимальной эффективной, порой максимально возможной, дозы препарата при минимальной вероятности развития побочных эффектов. Лечение любыми лекарственными средствами начинается с минимальных доз и осторожным их титрованием в течение достаточно долгого времени. Длительное динамическое наблюдение может предполагать как замены используемого препарата, так и его дозы.
b-адреноблокаторы стали первой и остаются и по сей день наиболее эффективной группой лекарственных средств, применяемых в лечении ГКМП. Они оказывают хороший симптоматический эффект в отношении основных клинических проявлений: одышки и сердцебиения, болевого синдрома, включая стенокардию, не менее чем у половины больных ГКМП, что обусловлено, в основном, способностью этих препаратов уменьшать потребность миокарда в кислороде. Благодаря отрицательному инотропному действию и уменьшению активации симпато-адреналовой системы при физическом и эмоциональном напряжении, b-АБ предотвращают возникновение или повышение внутрижелудочкового градиента давления у больных с латентной и лабильной обструкцией, существенно не влияя на величину этого градиента в покое. Показана способность b-АБ положительно влиять на функциональный статус пациентов в условиях курсового и длительного применения. Хотя препараты не оказывают прямого влияния на диастолическое расслабление миокарда, они могут улучшать наполнение ЛЖ косвенно – за счет уменьшения частоты сердечных сокращений и предупреждения ишемии сердечной мышцы. Эффект b-адреноблокаторов на прогноз у больных ГКМП до сих пор остается неопределенным. Ранее считалось, что их применение в высоких дозах способно уменьшить риск ВС. Так, в одном из исследований было показано, что использование высоких доз пропранолола приводит к снижению смертности у больных ГКМП детского возраста. Однако другие авторы подчеркивают, что вызываемое b-АБ симптоматическое улучшение не сопровождается регрессией гипертрофии ЛЖ и улучшением выживаемости больных.
Эффект в отношении купирования и предупреждения желудочковых и суправентрикулярных аритмий и ВС не доказан, однако ряд специалистов все же считает целесообразным их профилактическое назначение больным ГКМП высокого риска, включая пациентов молодого возраста с отягощенным случаями ВС в семейном анамнезе.
Предпочтение отдается b-АБ без внутренней симпатомиметической активности. Наибольший опыт был накоплен по применению пропранолола(обзидан, анаприлин). Его назначали, начиная с 20 мг 3–4 раза в день, с постепенным увеличением дозы под контролем пульса и артериального давления (АД) до максимально переносимой, в большинстве случаев 120–240 мг/сут. Следует стремиться к применению возможно более высоких доз препарата, т.к. отсутствие эффекта терапии b-АБ, вероятно, связано с недостаточной дозировкой. При этом нельзя забывать о том, что повышение дозировок существенно увеличивает риск побочных эффектов. Дозу b-АБ титруют до достижения ЧСС 55-65 в минуту. У взрослых и пожилых больных рекомендуется избегать использования высоких доз в связи с частым развитием выраженной брадикардии, усугубления нарушений центральной гемодинамики и клинической симптоматики. Кроме того, следует помнить о других известных побочных эффектах b-АБ: нарушение проводимости, вплоть до полной поперечной блокады, бронхоспазм, вазоконстрикция периферических сосудов, нарушение толерантности к глюкозе, эректильная дисфункция и другие.
В настоящее время в связи с большей комплаентностью больных широко изучается возможность эффективного применения нового поколения кардиоселективных b-АБ пролонгированного действия, в частности, атенолола, конкора и других. При этом существует точка зрения, что кардиоселективные b-адреноблокаторы у больных ГКМП не имеют преимуществ перед неселективными, так как в больших дозах, к применению которых следует стремиться, селективность практически утрачивается.
В случае невозможности достижения оптимального эффекта или развития побочных эффектов от приема b-АБ принято альтернативное назначение антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем). Также существует мнение, что при недостаточной эффективности монотерапии b-АБ целесообразно подключение к ним дизопирамида.
Рекомендуемый к применению у больных ГКМП с тяжелыми суправентрикулярными и желудочковыми аритмиями соталол сочетает в себе свойства неселективных b-АБ и антиаритмических средств III класса (амиодароноподобный эффект), обладает способностью увеличивать продолжительность рефрактерного периода предсердий, проводящей системы и желудочков сердца. У препарата отсутствуют характерные для амиодарона свойства органной токсичности. Однако терапия соталолом предполагает тщательный контроль ЭКГ (продолжительность интервала QT < 500 мс, QTc < 550 мс). Признаки венозного застоя в легких, включая ночные приступы сердечной астмы, при ГКМП не являются редкостью и в большинстве случаев обусловлены ДД ЛЖ. Таким больным показано лечение b-АБ или антагонистами кальция в сочетании с осторожным применением салуретиков.
Применение блокаторов медленных кальциевых каналов при ГКМП основано на снижении уровня свободного кальция в кардиомиоцитах и нивелировании асинхронии их сокращения, улучшении расслабления миокарда и снижении его сократимости, снижении уровня обструкции ВТ ЛЖ, увеличении толерантности к физическим нагрузкам, подавлении процессов гипертрофии миокарда. Среди блокаторов кальциевых каналов препаратом выбора, благодаря наибольшей выраженности отрицательного инотропного действия и наиболее оптимального профиля фармакологических свойств, является верапамил (изоптин, финоптин).
Он обеспечивает симптоматический эффект у 65–80% больных, включая случаи рефрактерности к лечению b-АБ, что обусловлено способностью препарата уменьшать ишемию миокарда, в т.ч. безболевую, и улучшать его диастолическое расслабление и податливость ЛЖ. Это свойство верапамила обеспечивает повышение толерантности больных к физической нагрузке и снижение субаортального градиента давления в покое при меньшей по сравнению с b-АБ способности к уменьшению внутрижелудочковой обструкции при физическом и эмоциональном напряжении.
Применение верапамила может сопровождаться снижением системного сосудистого сопротивления в связи с периферическим вазодилатирующим эффектом препарата. У отдельных больных с базальной и внутрижелудочковой обструкцией в сочетании с повышенным КДД в ЛЖ и склонностью к системной артериальной гипотензии при уменьшении постнагрузки внутрижелудочковый градиент давления может резко возрастать. Это способно приводить к развитию отека легких, кардиогенного шока и даже ВС. Подобные грозные осложнения фармакотерапии верапамилом описаны также у больных необструктивной ГКМП с высоким давлением в ЛП, у которых они обусловлены отрицательным его инотропным действием. Риск развития таких грозных осложнений возрастает как при быстром повышении дозы перорального препарата, так и необоснованно агрессивном внутривенном введении верапамила, Вероятность развития побочных эффектов верапамила невелика у больных без признаков выраженной ХСН и умеренной обструкцией.
Назначение препарата следует начинать в условиях стационара с малых доз – 20–40 мг 3 раза в день с постепенным их повышением при хорошей переносимости до снижения частоты сердечных сокращений в покое до 55–65 в минуту. Клинический эффект наступает обычно при приеме не менее 160-240 мг препарата в сутки, а более удобны в условиях длительного применения пролонгированные формы (изоптин-ретард, верогалид-ретард).
Таблица 3. Рекомендуемые схемы лечения больных ГКМП b-АБ и антагонистами кальция
| Препарат | Начальная доза | Целевая доза |
| - пропранолол - метопролол - атенолол - бисопролол | 60-80 мг/сутки 12,5-25 мг/сутки 25-50 мг/сутки 1,25-2,5 мг/сутки | 240-320 мг/сутки 50-100 мг/сутки 150-200 мг/сутки 5-20 мг/сутки |
| - верапамил - пролонгированные формы верапамила - дилтиазем | 60-120 мг/сутки 120 мг/сутки 60-120 мг/сутки | 240-480 мг/сутки 240-480 мг/сутки 180-240 мг/сутки |
Место дилтиаземав лечении ГКМП окончательно не определено. При проведении острых проб наблюдалось улучшение расслабления ЛЖ и уменьшение ДД. Имеются данные, что в средней дозе 180 мг/сут за 3 приема он оказывает столь же выраженное, как 240 мг верапамила, благотворное влияние на диастолическое наполнение ЛЖ и одинаковый симптоматический эффект, однако в меньшей степени улучшает физическую работоспособность больных.
Согласно результатам собственных исследований, длительная терапия атенололом (50-150 мг в сутки), бисопрололом (5-10 мг), верапамилом (240-480 мг) и соталолом (160-320 мг в сутки) в равной степени приводит к уменьшению клинических симптомов, улучшению перфузии миокарда, повышению толерантности к физическим нагрузкам и «качества жизни» не менее чем у половины больных ГКМП. Снижение глобальных показателей ВРС при применении атенолола, соталола и верапамила не свидетельствует об ухудшении клинико-гемодинамического состояния больных ГКМП. Улучшению клинико-гемодинамического статуса пациентов с ГКМП на фоне терапии бисопрололом и верапамилом соответствовало снижение уровней предсердного и мозгового натрийуретических пептидов в плазме крови. При этом исходно у большинства (90%) обследованных больных ГКМП выявлено повышенное содержание Nt-proANP и Nt-proBNP в плазме крови, которое ассоциируется с выраженностью гипертрофии миокарда ЛЖ и ДД, тяжестью гемодинамических и функциональных нарушений.
Периферических вазодилататоров, включая нитраты, и сердечных гликозидов следует избегать из-за опасности ухудшения диастолического наполнения ЛЖ и резкого снижения сердечного выброса, вплоть до развития синкопе и внезапной смерти.
Следует отметить, что b-АБ (за исключением соталола) и антагонисты кальция обладают слабой антиаритмической активностью, в то время как частота опасных желудочковых и суправентрикулярных аритмий у больных ГКМП чрезвычайно велика. Поэтому актуально применение у этой категории больных антиаритмических препаратов, в ряду которых наиболее популярным и рекомендуемым ведущими специалистами является дизопирамид.
Дизопирамид(ритмилен), относящийся к антиаритмикам IA класса, обладает выраженным отрицательным инотропным и М-холинолитическим эффектом, у больных ГКМП способен снижать уровень обструкции выходного тракта ЛЖ, положительно влиять на структуру диастолы. Механизм действия препарата связан не только с блокадой натриевых каналов, но и со снижением концентрации внутриклеточного кальция. Эффективность длительного лечения дизопирамидом показана в отношении больных ГКМП с обструкцией оттока из ЛЖ. Снижение выраженности обструкции ВТ ЛЖ и ДД сопровождается улучшением клинико-функционального состояния пациентов. Препарат выгодно использовать у больных ГКМП с желудочковыми аритмиями. Часто дизопирамид комбинируется с b-АБ с целью адекватного урежения ЧСС, особенно при физической нагрузке. Влияние терапии дизапирамидом на прогноз заболевания не определено.
Начальная суточная доза, обычно разделенная на два приема, составляет 400 - 600 мг с постепенным увеличением до 800 мг. При этом, как и в случае назначения соталола, необходимо контролировать продолжительность интервала QT по ЭКГ.
Следует отметить, что применение дизопирамида при ГКМП требует соблюдения особой осторожности в связи с возможностью развития свойственного этому классу препаратов проаритмического эффекта, особенно у больных с нарушением функции почек. При назначении препарата могут возникать и другие осложнения, связанные с его М–холино-блокирующим эффектом: сухость во рту, запор, задержка мочи. В настоящее время предпринимаются попытки применения при обструктивной ГКМП другого антиаритмика IA класса – цибензолина, не обладающего М-холинолитическими свойствами.
Достаточно эффективным средством лечения и профилактики как желудочковых, так и суправентрикулярных аритмий при ГКМП является амиодарон(кордарон), который наряду с антиаритмической активностью, по-видимому, несколько уменьшает гиперконтрактильность и ишемию миокарда. Более того, по мнению W. McKenna et al., показана его способность предотвращать у таких больных жизнеугрожающие аритмии, лежащие в основе ВС. Однако в других исследованиях подобных доказательств не было получено.
Лечение амиодароном начинают с насыщающих доз (600–1200 мг/сут) в течение 3–7 дней с постепенным, по мере уменьшения частоты сердечных сокращений, снижением до поддерживающей (желательно 200 мг/сут и менее). К сожалению, применение амиодарона, особенно у молодых пациентов, сдерживается его высокой органной токсичностью. Учитывая отложение препарата в тканях с возможным нарушением функции щитовидной железы, развитием пневмофиброза, поражения роговицы, кожи и печени, при его длительном (более 10–12 месяцев) приеме необходим регулярный контроль состояния этих “уязвимых” органов с целью раннего выявления возможных осложнений фармакотерапии.
Таким образом:
1. Бета-адреноблокаторы (β-АБ) рекомендуются для симптоматического лечения (стенокардия, кардиалгия, одышка) взрослым больным с обструктивной и необструктивной формами ГКМП, однако их с осторожностью следует применять при синусовой брадикардии и тяжелых нарушениях проводимости.
2. У больных ГКМП при недостаточной эффективности лечения β-АБ в низких дозах (стенокардия, кардиалгия, одышка) показано увеличение их дозы до максимально возможной по достижении ЧСС в покое 60-65 уд/мин.
3. Терапия верапамилом (начиная с низких доз с титрованием до 480 мг/сутки) у больных обструктивной и необструктивной ГКМП показана при неэффективности или наличии противопоказаний к назначению β-АБ. Верапамил следует использовать с осторожностью у пациентов с высоким уровнем обструкции, брадикардией и прогрессирующей СН.
4. В случае отсутствия значимого симптоматического эффекта монотерапии β-АБ или верапамилом (в отношении болевого синдрома, одышки) целесообразно их комбинированное назначение с дизопирамидом.
5. У больных необструктивной ГКМП при сохранении одышки на фоне лечения β-АБ или верапамилом и/или их комбинаций полезно подключение оральных диуретиков.
6. β-АБ могут быть эффективны у больных ГКМП детского и подросткового возраста, при этом необходимо оценивать возможность развития побочных эффектов (депрессия, слабость и др.).
7. У больных обструктивной ГКМП при сохранении признаков застоя на фоне лечения β-АБ или верапамилом и/или их комбинаций полезно осторожное применение оральных диуретиков.
8. У пациентов с ГКМП полезность применения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартаны) не доказана, назначение у больных с обструкцией ВТ ЛЖ должно быть крайне осторожным. При этом при необструктивной ГКМП и при сочетании с артериальной гипертонией их назначение может быть оправданным.
9. Больным ГКМП, у которых лечение верапамилом противопоказано или плохо переносится, может быть использован дилтиазем.
10. У больных обструктивной ГКМП потенциально опасно применение нифедипина и других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Верапамил потенциально опасен у больных обструктивной ГКМП в случаях наличия системной гипотензии и выраженной одышки в покое. Применение сердечных гликозидов признается потенциально опасным у больных ГКМП с устойчивым синусовым ритмом (без МА). Монотерапия дизопирамидом (без комбинирования с β-АБ или верапамилом) может быть потенциально опасной у больных ГКМП и фибрилляцией предсердий в связи с возможным повышением атрио-вентрикулярной проводимости и увеличением частоты сокращений желудочков при пароксизме МА. Допамин, допутамин, норадреналин и другие внутривенные агенты с положительным инотропным эффектом потенциально вредны в ситуациях развития острой гипотонии у больных обструктивной ГКМП.