 |
|
Аутосомно-доминантные заболевания
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ
Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группе заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов.
При генных болезнях наблюдаются два вида изменения белковых продуктов. Первая группа болезней связана с качественными изменениями белковых молекул, то есть с наличием у больных аномальных белков (например, аномальные гемоглобины), обусловленными мутациями структурных генов. Другая группа заболеваний характеризуется количественными изменениями содержания нормального белка в клетке (повышенное, пониженное), что вызвано чаще всего мутациями функциональных генов.
Генные болезни наследуются по законам Менделя в том случае, когда речь идет о полных формах, обусловленных гаметическими мутациями. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. В этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Однако генные мутации могут возникнуть в одной из клеток на разных стадиях дробления зиготы, и тогда организм будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальная аллель, а в других - мутантная. Если эта мутация доминантная, то она проявится фенотипически в соответствующих клетках и может привести к развитию болезни (вероятно, менее тяжелой формы, чем у полных мутантов). Проблема мозаичных форм генных болезней и в генетическом, и в клиническом плане исследована недостаточно.
Принципы классификации.
Как и для любой группы заболеваний, классификация генных болезней условна и многокомпонентна. По меньшей мере, три разных принципа могут быть положены в основу классификации генных болезней: генетический, клинический, патогенетический. В соответствии с генетическим принципом классификации генные болезни можно подразделить на группы согласно типам наследования:
· аутосомно-доминантные,
· аутосомно-рецессивные,
· сцепленные с половыми хромосомами
Отнесение болезни к той или иной группе помогает врачу сориентироваться относительно ситуации в семье и определить вид медико-генетической помощи.
Клинический принцип классификации генных болезней основывается на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченных в патологический процесс. Так, различают наследственные болезни: нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, сердечно-сосудистой системы, психические, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, легких.
Патогенетическая классификация наследственных болезней подразделяет их на три группы в зависимости от того, на что направлено основное патогенетическое звено. Патогенез болезни может привести к нарушенному обмену веществ: аномалиям морфогенеза или комбинации того и другого. В соответствии с этим различают наследственные болезни обмена веществ, врожденные пороки развития (моногенной природы) и комбинированные состояния.
Аутосомно-доминантные заболевания
Известно более 3700 таких болезней. Как правило, они обусловлены дефектами структурных белков или нарушениями регуляции экспрессии генов.
Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола. Для аутосомно-доминантных болезней характерен фенотипический полиморфизм (даже внутри одной семьи).
Вероятность наследования дефектного гена ребенком составляет:
· 100%, если хотя бы один из родителей гомозиготен по доминантному гену;
· 75%, если оба родителя гетерозиготны;
· 50%, если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному гену.
· - у каждого больного один из родителей болен (исключения: болезнь вызвана новой мутацией, возникшей в родительских яйцеклетке или сперматозоиде; у родителя имеется мутантный аллель, который не проявляется фенотипически;
· - больной передает болезнь детям с вероятностью 50%;
· - у здоровых детей больного рождается только здоровое потомство;
· - мужчины и женщины одинаково подвержены болезни (за исключением болезней, ограниченных полом);
· - оба родителя с равной вероятностью передают болезнь сыновьям и дочерям, включая передачу от отца к сыну;
· - заболевание передается каждому последующему поколению (вертикальное наследование), если оно не нарушает репродуктивной способности.
Моногенные синдромы.
Синдром Марфана (СМ)
Два брата. Слева - нормальный мальчик 10 лет. Справа 8-летний мальчик с синдромом Марфана (подвывих хрусталика, в связи с чем ребенок в очках, высокий рост, отсутствие подкожной клетчатки, сколиоз, деформация грудной клетки).
Кисти и стопы в норме (слева) и при синдроме Марфана (справа).
Диагностические критерии арахнодактилии при синдроме Марфана.
Синдром Марфана - наследственная доминантная болезнь соединительной ткани. Синдром клинически идентифицировал В. Марфан в 1886 г. Причиной синдрома Марфана являются мутации в гене фибриллина (локализация в хромосоме 15q). Уже выявлено несколько типов мутаций (в основном миссенс), ведущих к нарушению синтеза фибриллина. Симптоматика синдрома Марфана многосистемная и разнообразная: от легких форм, трудноотличимых от нормы, до инвалидизирующего течения.
Наиболее специфичными для синдрома Марфана являются нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечно-сосудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки.
1. Мышечно-скелетная система: арахнодактилия, высокий рост, длинные конечности, деформация позвоночника (сколиоз, грудной лордоз, гиперкифоз), деформация передней стенки грудной клетки (вдавленная грудь, «куриная» грудь или оба варианта), ненормальная подвижность суставов (гиперподвижность, врожденные контрактуры или оба варианта), плоская стопа, высокое арковидное нёбо, недоразвитие вертлужной впадины, мышечная гипотония.
2. Глаза: вывих хрусталика, миопия, отслоение сетчатки, большая роговица, удлиненная ось глазного яблока, уплощение роговицы.
3. Сердечно-сосудистая система: аортальная регургитация, аневризма восходящей части аорты, расслоение аорты, митральная регургитация, застойные сердечные нарушения, пролапс митрального клапана, кальцификация митрального отверстия, аритмия.
4. Наружные покровы: паховые грыжи, атрофические стрии.
5. Легочная система: спонтанный пневмоторакс.
6. Нервная система: эктазия твердой мозговой оболочки, аномалии развития нервной системы.
Диагностические критерии синдрома Марфана должны строго учитываться, поскольку ряд других врожденных дисплазий соединительной ткани (наследственной или еще не выясненной природы) могут быть приняты за синдром Марфана.
При несомненном синдроме Марфана у родственника I степени родства этот диагноз можно установить у пробанда, имеющего проявления болезни в двух системах (органах) и более. Наиболее специфичными проявлениями для диагностики считаются вывих хрусталика, расширение аорты, расслоение аорты, эктазия твердой мозговой оболочки. При отсутствии болезни у родственников I степени родства диагноз синдрома Марфана устанавливают при обнаружении у пробанда нарушений скелета и вовлечении в патологический процесс по меньшей мере двух других систем с наиболее специфическими проявлениями (глаза, скелет, сердце) в одной из них.
При синдроме Марфана ростовые скачки и закрытие зон роста скелета наблюдаются на 2,4 года раньше у лиц мужского пола и на 2,2 года раньше у лиц женского пола. Рост взрослых мужчин равен в среднем 191 см, женщин - 175 см.
Частота синдрома Марфана в популяции равна 1:10 000- 1:15 000. Популяционных и этнических различий в частоте и клинической картине болезни не отмечено.
Нейрофиброматоз(болезнь Реклингхаузена). 
Тяжелая многосистемная болезнь с аутосомно-доминантным типом наследования. Распространенность нейрофиброматоза I типа равна примерно 1:3500-5000 новорожденных, одинакова у обоих полов, у всех рас и этнических групп. Ген расположен на 17 хромосоме.
Симптоматика НФ разнообразна, в патологический процесс вовлекаются несколько систем. Диагноз НФ можно поставить при наличии у пациента не менее двух из перечисленных признаков, но при условии, что они не являются симптомами какой-нибудь другой болезни:
1) светло-коричневые пятна на коже; пигментные пятна появляются в детстве, и их число увеличивается с возрастом;
2) наличие двух и более нейрофибром любого типа или одной плексиформной нейрофибромы; их количество с возрастом увеличивается;
3) множественные, похожие на веснушки пигментные пятна в подмышечной ямке, паховой области, на других участках тела со складками;
4) костные изменения (дисплазия крыла крыловидной кости, врожденное искривление или утончение длинных трубчатых костей, ложный сустав);
5) глиома зрительного нерва; узелки Лиша (два и более) на радужной оболочке.
Лечение нейрофиброматоза I типа в основном хирургическое или симптоматическое. В настоящее время идет разработка патогенетической терапии (антифиброзные средства).
Серповидноклеточная анемия, характеризуется присутствием неправильных красных кровяных клеток (эритроцитов), устойчивой, серповидной формы. Ее наледование зависит от доминантного гена S, ответсвенного за синтез гемоглобина HbS. Симптомы:
-всегда наблюдается анемия, которая может привести к потере сознания, делает больного физически менее выносливым и может вызвать желтуху (связанную с чрезмерным распадом гемоглобина).
-первыми признаками серповидноклеточной анемии у младенца обычно являются опухание и болезненность кистей рук или стоп, слабость и искривление конечностей и иногда, несколько позднее, отказ от ходьбы.
-ребенок с серповидноклеточной анемией обычно выглядит бледным, возможно, слегка желтушным, но в остальных отношениях, как правило, здоров.
-у взрослых с серповидноклеточной анемией могут обнаруживаться симптомы хронической (постоянной или длительной) закупорки капилляров легких и почек, и может развиться хроническая легочная или почечная недостаточность. Эти два осложнения приводят к ранней смерти некоторых пациентов с серповидноклеточной анемией.
Талассемия. Это тоже гемоглобинопатия, на развитие которой влияет ген Т в гомозиготном сосотоянии, вызывая развтие очень мелких эритроцитов – микроцитарную анемию. Больные имеют башенный череп, деформированные кости в виде иголок ежа. Они не доживают до 10-летнео возраста.
Патология зрения: катаракта и глаукома. Кактаракта – помутнение хрусталика. Глаукома – следствие повышенного внутриглазного давления. Оба заболевания приводят к слепоте, но в настоящее время излечиваются оперативным путем.
Патология скелета:брахидактилия - аномалия развития рук или ног, укорочение пальцев.
Полидактилиия - анатомическое отклонение, характеризующееся бо́льшим, чем в норме, количеством пальцев на руках или ногах у человека.
Синдактилия - проявляется в полном или неполном сращивании пальцев кисти или стопы в результате не наступившего их разъединения в процессе эмбрионального развития.
Ахондроплазия – общее заболевание костной системы: нарушение роста эпифизарных хрящей трубчатых костей, деформация основания черепа и носовых костей. Это приводит к развитию очень коротких конечностей при нормальном туловище и голове.