Главная | Обратная связь

КИО и проведение исследований по всему миру

 

Контрактные исследовательские организации, занимающиеся проведением клинических исследований, – очень новое явление в медицине. Тридцать лет назад их практически не было, а сейчас насчитывается сотни КИО по всему миру, с общим доходом 20 млрд долларов (по данным 2010 года), что составляет около трети всех расходов фармацевтической индустрии на научные исследования.9 КИО проводят большинство клинических исследований для производителей лекарств, и в 2008 году ими было выполнено более 9 000 исследований, где участвовало более 2 млн людей из 115 стран мира.

В связи с растущей коммерциализацией научно-исследовательских мероприятий возникает много новых опасений. Во-первых, как вы уже знаете, компании часто оказывают значительное давление на ученых, которым они выделяют фонды, мотивируя их не публиковать неудовлетворительные результаты и поощряя выставлять и методы, и выводы исследования в лучшем свете, подавать информацию под другим углом зрения. Когда ученые пытаются противиться и не соглашаются, угрозы производителей лекарств превращаются в мрачную реальность. Что может возразить работник или исполнительный директор КИО компании, которая оплачивает все счета, если весь персонал знает, что успешное будущее исследовательской организации на рынке зависит от того, насколько она готова пойти навстречу пожеланиям требовательного клиента?

Также интересно заметить, что растущая коммерциализация этой сферы подвигла многих практикующих врачей держаться подальше от проведения клинических исследований, даже когда они устраиваются более независимой организацией. Трое британских ученых недавно признались, что им становится трудно подыскать врачей, согласных заниматься набором пациентов для проведения исследования, заказанного Европейским медицинским агентством, но оплаченного компанией Pfizer. «Протоколы проведения исследования написали ученые, они же проводят все работы, а все данные принадлежат управляющим комитетам (на них фармакологические компании не имеют никакого влияния), которые также контролируют процесс анализа информации и решают вопрос о публикации результатов. Спонсором выступает университет. Деньги дают производители лекарств, которые никак не участвуют ни в проведении исследования, ни в сборе данных, ни в интерпретации результатов».10 Британские врачи и Фонд первичной медицинской помощи Великобритании посчитали исследование коммерческим и воздержались от предоставления пациентов для него. Они были не единственными, кто поступил подобным образом. Медицинский совет Дании также полагает, что такого рода исследования являются коммерческими, а значит любая организация, участвующая в них, должна заявить о своем интересе, что еще больше снизит количество желающих предоставить свой организм для опытов. Тем временем в США количество случаев обращения к частным окружным врачам для проведения исследований возросло необычайно, а размер оплаты за оказание такого рода услуг сегодня приближается к 1 млн долларов в год для наиболее предприимчивых работников медицины.11

Чтобы познакомиться с реальным миром КИО, где имеют значение одни только коммерческие соображения, можете почитать, как их услуги преподносятся в рекламе, предназначенной для фармацевтических компаний, и вы увидите, насколько далеки цели таких организаций от нужд пациентов и духа объективного научного исследования. Quintiles, самая крупная фармацевтическая компания, предлагает своим клиентам оказать содействие производителям лекарств, чтобы помочь им «лучше узнать свойства какого-либо препарата, доказать его эффективность и повысить его привлекательность в глазах главных акционеров компании».12 «Вы потратили сотни миллионов долларов и многие годы на разработку вашего лекарства. Теперь перед вами открываются привлекательные перспективы и, возможно, появляется больше потребностей для демонстрации безопасности и эффективности препарата при использовании его в глобальных масштабах». Известны также факты, когда КИО и производители лекарств заключают контракт о совместном несении рисков в случае получения неудовлетворительных результатов, что еще больше повышает возможность возникновения конфликта интересов.

Все эти улики неопровержимы. Они свидетельствуют о том, что все компании преследуют коммерческие интересы, а все их действия направлены на получение банальной прибыли. Они, конечно, иногда изобретают что-нибудь новое, однако их основная цель – повысить привлекательность продукта компании, чтобы чиновники государственных ведомств, врачи и пациенты проглотили лекарство как можно скорее. Это не идеальная ситуация для науки. Но это и не мошенничество. Все просто обстоит не так, как должно быть в идеале.

Было бы неправильно полагать, что такие перемены в традициях проведения клинических исследований произошли из-за того, что производители лекарств возлагают большие надежды на КИО: будто бы благодаря их участию результаты будут более привлекательными, чем в других случаях. КИО привлекательны потому, что работают эффективно, быстро, сконцентрированы на изучаемой проблеме, а их услуги обходятся дешево. В особенности их гонорар невысок, потому что они, как и многие другие компании из разных отраслей, могут проводить все работы в более бедных странах. Как объяснил бывший исполнительный директор GSK в своем недавнем интервью, проведение клинических исследований в США обходится в 30 000 долларов на каждого пациента, в то время как КИО может провести их в Румынии всего за 3 000 долларов.13 Поэтому GSK стремится провести половину всех исследований в странах, где это обойдется дешевле, и такая тенденция наблюдается во всем мире.

В прошлом только 15 % всех клинических исследований проводились за пределами США. Теперь в других странах их проводится больше половины. Средняя скорость роста числа исследований в Индии – 20 % в год, в Китае – 47 %, в Аргентине – 27 % и так далее. И все потому, что такие государства просто более привлекательны для КИО в плане ведения бизнеса, так как выполнить исследования здесь обходится дешевле. В то же время интенсивность проведения исследований в США падает на 6 % в год, а в Великобритании – на 10 % в год.14 В результате этих тенденций сегодня много исследований проводится в развивающихся странах, где требования к проведению подобных работ менее строгие, а стандарты обеспечения клинических условий для пациентов ниже. В связи с этим возникают вопросы относительно достоверности данных и значимости результатов исследований для населения развитых стран, а также вопросы этического характера. Именно над их решением государственные ведомства стран всего мира бьются вот уже много лет.

Есть много курьезных случаев вольного обращения с данными исследований в бедных странах, и понятно, что соблазн произвести манипуляции с цифрами гораздо выше в той стране, где за клинические исследования участникам платят намного больше, чем они могут заработать у себя в регионе. Также возникают трудности с соблюдением требований законодательства двух разных стран или с обеспечением коммуникации между людьми, говорящими на разных языках, имеются сложности при переводе историй болезни пациентов, особенно когда речь идет о непредвиденных побочных эффектах. Выезды на объект для проверки условий проведения исследований могут организовываться плохо, да и все страны разнятся по уровню коррупции в широких кругах общества. Также местные власти могут быть слабо ознакомлены с административными требованиями в части обеспечения достоверности и сохранности данных, что всегда было камнем преткновения между фармацевтическими компаниями и правительственными ведомствами развивающихся стран.15

Нужно хорошо понимать, что это лишь незначительные проблемы, касающиеся обеспечения достоверности и сохранности данных. Известны случаи, когда проведенные в развивающихся странах клинические исследования приносили положительные результаты, однако те же исследования, проведенные в другом месте, не подтверждали наличия какой-либо пользы от лекарства. Впрочем, насколько я знаю, до сегодняшнего момента было проведено очень мало исследований по сравнению результатов клинических испытаний, проведенных в бедных странах, с испытаниями, выполненными в США и Западной Европе. Это означает, что мы не можем сделать никакого вывода относительно достоверности данных. Я бы также предложил кому-нибудь из читателей заняться освоением этого почти нетронутого поприща, так как исследовательский отчет по этой теме, несомненно, будет стоит того, чтобы быть опубликованным. Основным препятствием при выполнении такой работы станет получение доступа к большей части основной информации. При проведении одного обзора статей в ведущих медицинских журналах, сообщавших о центрах по проведению исследований, обнаружилось, что менее 5 % согласились поделиться данными по количеству людей, принявших участие в тестировании лекарств в каждой стране.16

Не следует также забывать и о вопросе выборочных публикаций с пристрастно отобранными результатами, когда исчезают данные по целым исследованиям. В предыдущей главе вы увидели, как пропадают без вести данные, не удовлетворяющие компанию-спонсора. Европейские и американские исследователи, занимающие прочные позиции на научном олимпе, сталкивались с трудностями при отстаивании права опубликовать свои материалы, а иногда даже вступали в прямые столкновения с фармацевтическими компаниями. Трудно представить, что в развивающихся странах, где коммерческие исследования являются беспрецедентным источником инвестиций для отдельных врачей, учреждений и сообществ, люди осмелятся пойти на такие конфликты. Особенно беспокоит то, что журналы регистрации исследований, где должна фиксироваться программа проведения исследований до их начала, во многих странах часто ведутся небрежно. О самих исследованиях, проводимых в развивающихся странах, или же о данных из новых мест международному сообществу становится известно уже после того, как работы завершены.

Однако при проведении исследований в странах с таким пестрым этническим составом возникает еще одна проблема. Люди и качество оказываемых медицинских услуг не везде одинаковы в разных государствах планеты. Известно – и мы увидим это немного позже, – что исследования обычно проводятся на очень нерепрезентативных, «идеальных» пациентах, которые зачастую болеют не так сильно, как настоящие больные, и принимают гораздо меньше лекарств. При проведении исследований в развивающихся странах эти несоответствия могут усугубляться еще сильнее. Среднестатистический житель Берлина или Сиэтла, страдающий повышенным кровяным давлением, может принимать сразу несколько препаратов в течение многих лет. А при сборе данных, подтверждающих эффективность препарата для жителей Румынии или Индии, оказывается, что больные часто не принимают вообще никаких других лекарств, так как лечение такого уровня, которое на Западе давно превратилось в обычную практику оказания медицинских услуг, в других странах для многих недоступно. Можно ли переносить результаты, полученные при исследовании лекарств на таких пациентах, на американских больных, страдающих тем же самым недугом, но принимающих различные таблетки горстями? Будут ли такие результаты точными применительно к жителям США?

Кроме различий в качестве оказываемых медицинских услуг есть также различия, обусловленные социальными условиями подопытных. Разве пациенты из Китая, у которых диагностировали депрессию, могут быть приравнены к калифорнийцам, у которых в амбулаторной карте стоит такой же диагноз? К тому же есть и генетические различия. Возможно, вы знаете из разговоров с друзьями за кружкой пива, что метаболизм лекарств у людей с Востока отличается от метаболизма медикаментов у жителей Запада. Если при определенной дозе препарат вызывает побочные эффекты у жителей Ботсваны, можно ли полагаться на эти данные применительно к пациентам из Токио?17 Также есть и тонкости культурного плана, которые следует принимать во внимание. Проведение исследований похоже на езду по улице с двусторонним движением. Это способ создать новые рынки в таких странах, как, например, Бразилия, путем изменения норм ведения клинической практики и ожиданий пациентов. Иногда это хорошо, однако исследования могут внушить людям иллюзию на получение лекарств, которые они не смогут себе позволить. Проведение исследований привлекает хороших врачей, лишая клиники многих районов специалистов, в результате чего нарушается ситуация на рынке труда, в то время как бывшие терапевты становятся исследователями. Подобным же образом, благодаря проведению исследований, Европа переманивает из развивающихся стран врачей и медсестер, получивших качественное образование, стимулируя иммиграцию хороших специалистов.

Но больше беспокойства, чем что-либо другое, вызывает то обстоятельство, что при проведении исследований в странах третьего мира всегда встает остро ряд вопросов, имеющих отношение к этичности проводимого эксперимента и предоставлению осознанного согласия пациентов на участие.18 Плата, которую предлагают участникам в развивающихся странах, может превышать средний годовой доход подопытных. В некоторых странах сложилась традиция, будто «доктор лучше знает, что прописать», поэтому в таких областях пациенты с большей готовностью примут от врача необычное или экспериментальное лекарство просто потому, что оно было рекомендовано человеком в белом халате, у которого, отметим, есть весомый финансовый интерес давать пациентам такой препарат, так как ему платят за каждого привлеченного к исследованиям человека. Информация о лекарстве и риски часто не сообщаются людям в явной форме, поэтому они могут не знать, что принимают новое лекарство или просто плацебо. Не всегда можно проверить, осознал ли пациент последствия своего выбора, хорошо ли он был проинформирован о них на момент принятие решения. Стандарты осуществления контроля за соблюдением этических моментов также могут быть разными. При опросе исследователей в развивающихся странах 50 % из них сказали, что при проведении эксперимента их вообще не контролировал ни один из комитетов по этике.19 При обзоре научных публикаций о проведении исследований в китайских журналах обнаружилось, что только 11 % ученых упомянули о разрешениях комитетов по этике и лишь 18 % обсуждали с пациентом возможные последствия участия в испытаниях, прежде чем получить его согласие.20 Как видим, с этической точки зрения условия проведения исследований очень отличаются от тех, что приняты в Европе и США. Международные организации попытались обеспечить должные стандарты, сравнимые с теми, что действуют на Западе, но непонятно, достигли ли они каких-либо успехов в этой области.21 Более того, осуществлять надзор в этой области особенно проблематично, так как исследования часто используются для рекламы лекарства, после того как оно появилось на рынке, а бумаги по ним не включаются в пакет документов, представляемый в госорган для лицензирования препарата, что означает, что они менее подвержены контролю в части соблюдения принятых на Западе стандартов.

Исследования, проводимые КИО в развивающихся странах, также ставят вопрос о честности, с которым мы уже сталкивались ранее при обсуждении «Этапа 1». Предполагается, что люди, участвующие в исследованиях, должны набираться из числа представителей сообщества, которое извлечет наибольшую пользу из результатов исследований. Есть несколько возмутительных случаев, особенно отмечавшихся в Африке, подтверждающих, что это не так. Ужасней всего то, что иногда имевшийся в наличии эффективный препарат не выдавался людям по указанию фармацевтической компании в рамках проведения исследования лекарств.

Наиболее резонансный случай произошел в Кано (Нигерия) во время эпидемии менингита, когда компания Pfizer проводила исследования свойств антибиотика под названием «Трован». Новый экспериментальный антибиотик сравнивался в рамках рандомизированного исследования с другим антибиотиком, который давался в малых дозах и эффективность которого была известна. 11 детей умерло. Примерно столько же смертей было зарегистрировано в каждой группе. Что важнее всего, пациентов в явной форме не предупредили об экспериментальной направленности лечения. Более того, они не знали, что в наличии был другой, более эффективный препарат в офисе организации «Врачи без границ», в расположенном через дорогу здании.

Компании Pfizer удалось успешно оправдаться в суде. Ее представитель заявил, что не существует международных норм, в соответствии с которыми требуется осознанное согласие пациента на участие в исследовании экспериментального лекарства, тестируемого в Африке, поэтому все дела, относящиеся к данному случаю, должны рассматриваться только в Нигерии. Ужасно, когда компания так относится к проведению клинических исследований экспериментальных лекарств. Впрочем, к Pfizer взгляды общественности обратились вновь в 2006 году, после того как Министерство здравоохранения Нигерии выпустило отчет о проведении исследования. В нем говорилось, что компания Pfizer нарушила законодательство Нигерии, конвенцию Евросоюза по правам ребенка и Хельсинкскую декларацию.

Все это произошло в 1996 году и вдохновило писателя Джона Ле Карре на создание романа «Преданный садовник». Вы можете подумать, что 1996 год – это так давно, но весомые факты при рассмотрении таких вопросов всплывают не сразу, а при решении спорных судебных дел уходит много времени, чтобы докопаться до правды. Компании Pfizer удалось полностью урегулировать дело в суде только в 2009 году, а новая информация, проливавшая свет на то, что представляла собой эта долгая сага, появилась на сайте WikiLeaks среди дипломатических телеграмм в 2010 году.22 В одной из телеграмм консульства США описывается встреча, имевшая место в Абудже в американском посольстве в 2009 году, между региональным менеджером компании Pfizer и государственными чиновниками США. Во время этой встречи в форме свободной беседы обсуждалась информация, компрометирующая чиновника правительства Нигерии, вовлеченного в судебное разбирательство. По словам представителя Pfizer (регионального менеджера), фармацевтическая компания наняла детективов для расследования связей генерального федерального прокурора Майкла Аондоакаа с коррупционными структурами с целью его разоблачения, чтобы потом надавить на него и заставить снять федеральные обвинения с компании. Он сказал, что следователи Pfizer передавали информацию в местные СМИ. Ряд порочащих репутацию госчиновника статей, где вскрылись «мнимые» связи Аондоакаа с коррумпированными структурами, был опубликован в феврале и марте. Лиггери сообщил, что у Pfizer есть и другая компрометирующая информация на Аондоакаа и что окружение чиновника давит на него, заставляя отозвать иск из-за страха появления новых статей.23

Pfizer отрицала обвинения в нарушении правил проведения исследований «Трована» и утверждала, что содержащиеся в опубликованных дипломатических телеграммах сведения не соответствуют действительности.24 Выплата 75 млн долларов в рамках урегулирования конфликта осуществлялась на условиях сохранения конфиденциальности.

Эти вопросы вызывают беспокойство сами по себе, однако их нужно рассматривать в более широком контексте – контексте проведения в развивающихся странах исследований лекарств, которые никогда не появятся в местных аптеках. Речь идет о классическом неразрешенном вопросе этики, хотя в реальном мире все уже давно улажено. Представьте себя на месте гражданина страны, где жители не могут позволить себе покупать современные лекарства от СПИДа. Оправдано ли проводить исследования новых дорогих препаратов в таких условиях, даже если лекарство уже проявило себя как безопасное? Что если контрольная группа будет принимать плацебо, то есть другими словами, не получать вообще никакого лечения? В США ни одному больному СПИДом не станут давать таблетки-пустышки, подслащенные сахаром. В африканских странах отсутствие лечения, возможно, самое распространенное средство.

Запутанность и наличие множества препятствий связаны со сложной нормативной базой, которая начинает меняться, и эти изменения вызывают определенного рода беспокойство. В 2009 году трое исследователей написали в журнал Lancet письмо с целью привлечь внимание к очень примечательному изменению.25 На протяжении многих лет Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ настаивало на том, чтобы компания, подающая заявку на получение лицензии для выпуска лекарства на рынок в США, предоставляла подтверждение, что все проведенные в других странах исследования были выполнены в соответствии с Хельсинкской декларацией.26 В 2008 году это требование было изменено, но только относительно исследований, проводимых за границей, к которым теперь были применимы Правила проведения качественных клинических исследований, принятые на Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств. В них нет ничего страшного, однако за новые правила проголосовали только представители Евросоюза, США и Японии. В этих Правилах Международной конференции больше внимания уделено процедурам проведения исследований, в то время как Хельсинкская декларация излагает моральные принципы, на которые должен ориентироваться ученый. Однако больше всего беспокоят небольшие различия в некоторых пунктах, если принять во внимание, что теперь данные Правила являются основным уставом, регулирующим этические вопросы при проведении исследований в развивающихся странах.

В Хельсинкской декларации сказано, что исследование должно отвечать потребностям населения, проживающего в регионе, где проводится тестирование лекарства. В Правилах Международной конференции этого не сказано. В Хельсинкской декларации описываются моральные потребности человека, имеющего право на лечение после окончания исследований. В Правилах Международной конференции этого нет. Хельсинкская декларация запрещает использование плацебо в исследованиях, если в наличии имеются эффективные лекарства. В Правилах Международной конференции этого нет. Хельсинкская декларация также периодически подчеркивает, что исследователям необходимо раскрывать информацию об источнике финансирования, стоимости исследований и их спонсоре, публиковать план проведения исследований, отрицательные результаты и сообщать точные сведения. В Правилах Международной конференции этого нет. Поэтому такое изменение в политике не могло вызвать большого оптимизма, особенно применительно к исследованиям, проведенным за пределами США. Следует также заметить, что такое переключение с одних требований на другие произошло в 2008 году, в то время, когда проведение медицинских исследований переносилось из США и Евросоюза в развивающиеся страны все интенсивнее.

Также стоит заметить, что фармацевтические компании часто ведут себя жестко с развивающимися странами при решении вопроса цен на лекарства. Как и все, о чем говорится в этой книге, эта тема стоит того, чтобы написать целую книгу, однако я приведу всего лишь один случай, который ярко характеризует отношения между производителями лекарств и правительствами слабо развитых стран. В 2007 году Таиланд попытался вступить в борьбу с компанией Abbot за право производить препарат под названием «Калетра», который выпускался фармацевтическим гигантом. В Таиланде живет более полумиллиона ВИЧ-инфицированных (многие из которых должны «благодарить» за свою болезнь секс-туристов с Запада), а более 120 000 человек болеют СПИДом. Страна может позволить себе покупать современные лекарства от СПИДа, однако многие из них становятся со временем неэффективными вследствие вторичной резистентности – организм привыкает к ним. Компания Abbot требовала 2 200 долларов в год за поставки «Калетры» в Таиланд. Эта сумма, по странному стечению обстоятельств, равнялась размеру валового продукта на душу населения.

Компаниям предоставляются эксклюзивные права на производство лекарств, которые они открыли, в течение ограниченного промежутка времени (обычно он составляет около 18 лет), чтобы мотивировать разработку новых средств. Маловероятно, чтобы доход от продажи медикаментов в бедных странах смог мотивировать компании на создание новых препаратов в какой бы то ни было значимой степени. Это подтверждается тем, что многие заболевания, присущие только жителям развивающихся стран, игнорируются фармацевтическими компаниями. По этой причине был создан ряд международных соглашений, таких как Дохийская декларация от 2001 года, по условиям которой правительство может объявить о чрезвычайной ситуации в здравоохранении и начать производить или покупать аналоги патентованного лекарства. Один из наиболее памятных случаев принудительного лицензирования имел место, когда правительство США после атаки 11 сентября 2011 года настояло на предоставлении Америке права покупать по сниженной цене большие объемы ципрофлоксацина для лечения сибирской язвы, когда возникли опасения, что споры этого заболевания были разосланы террористами политикам.

Итак, в январе 2007 года правительство Таиланда объявило, что страна собирается скопировать лекарство компании Abbot, чтобы обеспечить им бедные слои населения и спасти жизни людей. Ответ производителя лекарств был интересным. Компания отомстила тем, что решила полностью изъять новую, устойчивую в условиях жаркого климата версию «Калетры» с рынка Таиланда, а заодно и шесть других новых препаратов. Более того, Abbot сообщила, что она не собирается ввозить эти лекарства в страну до тех пор, пока правительство Таиланда не пообещает больше никогда не вводить «обязательное лицензирование» на эти лекарства. Памятуя об условиях Дохийской декларации, сложно было ожидать, что компания выдвинет менее жесткое требование. Если вам нужны дополнительные моральные аспекты, то я вам их предоставлю. По данным ВОЗ, половина случаев инфицирования вирусом ВИЧ в Таиланде приходится на контакты между представителями секс-индустрии и их клиентами. По непроверенным данным, в стране более 2 млн женщин и 800 000 детей вовлечены в сферу оказания сексуальных услуг за деньги. Большинство из них обслуживает туристов с Запада, многих из которых вы можете знать лично.

Таковы «Этапы 1, 2 и 3» клинических исследований. Я изложил научные данные и, надеюсь, немного интересной информации о реальной жизни, скрывающейся за бумажными планами исследований в клиниках, о простых людях, принимающих участие в медицинских экспериментах. Возможно, я заставил вас понервничать. История довольно простая. Государственное ведомство по контролю за распространением медикаментов в США, Великобритании или какой-либо другой стране смотрит на результаты «Этапов 1, 2 и 3», решает, эффективно ли лекарство и приемлемы ли побочные эффекты, а затем просит провести еще несколько дополнительных исследований, после чего велит компании утилизировать лекарство или выдает лицензию для его продажи на рынке, так чтобы его мог прописывать каждый врач. По крайней мере, так все происходит в теории.

В реальности все гораздо запутаннее.

 

Глава 3

Плохой контроль