 |
|
Клиническая фармакогенетика.
Фармакогенетика– раздел фармакологии, изучающий роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на ЛС. Предмет фармакогенетики – наследственные различия, выражающиеся в определенном фармакологическом ответе на ЛС. Любые спонтанные изменения (мутации) в генах, котнтролирующих синтез белков, участвующих в процессах фармкокинетики и/или фармакодинамики ЛС, приводят к изменению фармакологического ответа. Подобные мутации могут передаваться из поколения в поколение, распространяться в популяции. Факторы влияющие на изменение фармакокинетики: Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм ферментов метаболизма ЛС, характерный для ферментов как первой фазы (изфермент цитохром Р450), так и второй фазы (N-ацетилтрансферазы, эпоксид гидралазы) метаболизма ЛС. Полиморфизм обусловлен мутациями в генах ферментов, что приводит к синтезу ферментов с измененной активностью, данные перемены приводят к изменению скорости метаболизма ЛС. В зависимости от скорости метаболизма выделяют следующие группы населения: * активные метаболизаторы – люди, у которых активность ферментов не изменена (большиноство населения); * «медленные» мет-ры – мутирующий ген приводит либо к синтезу фермента с дефектом, либо фермент не синтезируется вообще. Вследствии этого ЛС кумулируется и таким пацентам необходимо назначать меньшие дозы; * «сверхактивные», или «быстрые» мет-ры – синтезирующийся фермент обладает более высокой активностью, что приводит к более быстрому снижению концентрации препаратов в крови. Следовательно доза должна назначаться более высокая. Факторы влияющие на изменение фармакодинамики: изменения могут происходить в следствии мутации генов белков – фармакологических мишеней для ЛС. *Генетический полиморфизм β2-адренорецепторов-у носителей этой мутации, в связи с предрасположенностью к снижению плотности β2-адренорецепторов в бронхах при применении короткодействующих агонистов, не развивается бронхорасширяющий эффект при применении этих препаратов. Данную проблему можно устранить назначив β2-адреномиметики длительного действия (салметерол, формотерол). * генетический полиморфизм АПФ– ингибиторы АПФ не оказывают нефропротекторного действия при диабетических поражениях почек у больных с DD-генотипом, но эффективны у больных с II-генотипом и ID-генотипом. Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы--- в следствии этого недостатка уменьшается образование НАДФН, и, как следствие, - восстановленного глутатиона; что приводит к гемолизу эритроцитов при применении ЛС, обладающих окислительными свойствами. Различают «негроидную» (разрушаются только старые формы эритроцитов – старше 55 дней) и «средиземноморскую» (разрушаются и старые и молодые формы эритроцитов) формы. Также клиническая фармакогенетика занимается разработкой новых препаратов методами генной инженерии и изучает влияние ЛС на генетический материал человека, изменение генов и передачу их в популяции, что может повлиять на передачу наследственных заболеваний.