 |
|
Фармакокінетика лікарських речовин
Фармакокінетика(pharmakon – лікарський засіб і kinetikos – те, що стосується руху) вивчає транспорт, розподіл, перетворення (біотрансформацію) ліків в організмі та виведення (екскрецію, елімінацію) їх із організму.
Фармакокінетика складається звзаємопов’язаних етапів:
- вивільнення лікарської речовини з лікарської форми;
- проникнення лікарської речовини крізь біологічні мембрани в судинне русло і тканини до специфічних рецепторів;
- розподіл лікарської речовини в біологічних рідинах, органах і тканинах;
- біотрансформація –біохімічне перетворення (метаболізм) лікарської речовини і утворення метаболітів, які виводяться із організму;
- виведення лікарської речовини або її метаболітів з організму.
Процес всмоктування препарату крізь ШКТ, шкіру, органи дихання забезпечується в основному 4-ма типами біологічних мембран. В основі абсорбції лежать такі процеси: пассивна дифузія, полегшена дифузія, активний транспорт, піноцитоз.
Шляхом пасивної дифузії проникають електроліти, слабкі органічні кислоти, спирт етиловий, ліпофільні речовини.
Мембрани другого типу (полегшенна дифузія)вміщують речовини – специфічні носії, які забезпечують транспорт тільки окремих речовин. Носій з’єднується з ліками легко оборотним зв’язком і переміщується між крайніми шарами мембрани.
У мембранах третього типу всмоктування ліків протікає за типом активної дифузії зі споживанням енергії.
Мембрани четвертого типу характеризуються особливостями будови: у мембрані утворюються пори. Через такі мембрани вільно проходять вода і ліки, неелектроліти. Шляхом піноцитозу здійснюється транспорт у клітину, в основному, макромолекул (білків), а також жирних кислот, жиророзчинних вітамінів.
Мембрани четвертого типу локалізуються в клубочках нирок; у канальцях нирок функціонують мембрани першого типу з ділянками другого і третього типу. У ШКТ переважна частина мембран першого типу. Широка сітка капілярів має властивості мембран першого типу, в яку вставлені ділянки пористих мембран.
На шляху всмоктування ліки долають гістогематичні бар'єри, гематоенцефалічний (ГЕБ) та плацентарний. ГЕБ – це біологічні мембрани, які відокремлюють тканину мозку і спиномозкову рідину від крові.
Маючи здатність проникати крізь плацентарний бар'єр, ліки потрапляють з крові матері у кров ембріона.
При токсикозі вагітності, гіпоксії, кровотечі,ендокринних порушеннях проникнисть плаценти зростає. Через неї можуть проникати такі речовини, які в звичайних умовах не проникають через плаценту. Проникність ліків через плаценту є причиною токсичної (тератогенної) дії ліків.
Біотрансформація– процесс утилізації, перетворення ліків у метаболіти, які добре розчиняються у воді екскретуються нирками.
Більшість препаратів в організмі терплять біотрансформацію. Одні препарати – на декілька відсотків від дози, інші – повністю перетворюються в метаболіти (в один або в десятки). Метаболіти можуть екскретуватися (виводитися) з організму, а можуть зазнавати подальших метаболічних перетворень, які відбуваються в декілька стадій
Біотрансормаціяздійснюється, в основному, за участю ферментів печінки, а також ферментів кишечника, легень, нирок, крові, плаценти.
Умовно метаболічні процеси розділяються на дві фази. У першій фазі внаслідок окислення, відновлення чи гідролізу відбувається зміна молекули ліків з утворенням функціональних угрупувань з активними атомами водню – оксигруп, первинних чи вторинних аміногруп, карбоксигруп т. д.
У другій фазі з участю цих функціональних угрупувань проходить кон’югація з високо полярними кислотами залишками глюкуронової і сірчаної кислот та деяких амінокислот. Як наслідок зростає гідрофільність лікарської речовини і вона швидко виводиться з сечею.
Біотрансформація, як правило, призводить до зниження фармакологічної активності (до інактивації ліків). Однак, у ряді випадків може відбуватися утворення активних або токсичних метаболітів. Насамперед це стосується попередників ліків – проліків (prodrugs).
Попередники ліків – введені в організм неактивні речовини, які в процесі метаболізму перетворюються на активні.
У деяких випадках у процесі метаболізму препарату утворюються токсичні метаболіти, обумовлюючи побічний або токсичний ефект ліків.
Метаболізм ліків визначає час циркуляції препарату в організмі і, як наслідок, тривалість лікувального ефекту, а значить – схему дозування препарату.
На біотрансформацію лікарських речовин впливають:
- вік (у дітей до 2 років ферментні системи незрілі, метаболізм уповільнюється; у людей літнього віку уповільнюється приплив крові до печінки, що призводить до зниження метаболізму);
- захворювання (при інфекційних процесах у печінці, серцево-судинних захворюваннях метаболізм уповільнюється);
- генетичні особливості ( у деяких осіб зменшена кількість ферментів, тому метаболізм уповільнюється, що може призвести до накопичення препарату);
- тютюнопаління в більшості випадків прискорює метаболізм лікарських препаратів;
- вміст білків і вуглеводів у їжі прискорює метаболізм (у вегетаріанців швидкість біотрансформації знижена).
Абсорбція лікарського засобу залежить від таких факторів:
- розчинність(розчинні в ліпідах препарати краще проникають крізь клітинні мембрани, ніж водорозчинні);
- особливості лікарських форм:
а) таблетки, що мають ентеросолюбільне покриття, стійкі до шлункового соку, але їх не можна запивати гарячими напоями, оскільки це призведе до передчасного розчинення препарату;
б) лікарські форми, в яких процес абсорбції препарату відбувається з різною інтенсивністю, що забезпечує тривалий терапевтичний ефект (таблетки, що поцятковані гранулами; спансули – капсули, що містять мікродраже; силіконові гумові капсули). Подрібнювати такі лікарські форми перед вживанням не можна, оскільки вони будуть швидко всмоктуватися.
Особливості місця абсорбції:
- кровообіг до місця абсорбції(підвищує абсорбцію застосування тепла, а сповільнює – застосування холоду; при введенні препарату в\м рух, масаж після ін’єкції прискорюють абсорбцію);
- кислотно-основний стан середовища визначає швидкість абсорбції (краще всмоктуються неіонізовані – розчинні у ліпідах, кислотні препарати – в шлунку, а іонізовані – розчинні у воді, кислотні препарати – у кишечнику, препарати з позитивним або негативним зарядом – повільно).
Враховуючи, що дія ліків виникає тільки після їх надходження у кров, було запропоновано термін «біологічна доступність» – кількість лікарської речовини у відсотках, яка досягла плазми крові, відносно вихідної дози препарату. При ентеральному шляху введення біодоступність визначається втратами речовини під час її всмоктуваня з травного каналу і першого проходження через печінковий бар’єр.
Біодоступність лікарської речовини під час в\в досягає 100%.
На біодоступність впливають: форма препарату (рідка або тверда, наявність наповнювачів, оболонок), хімічний склад, фізіологія організму (метаболізм печінки, захворювання травного каналу, печінки та нирок).
Фармацевтичні фірми контролюють форми і хімічний склад препарату. Препарати різних фірм можуть мати різну абсорбцію. Ось чому пацієнтові слід вживати ліки одного виробника або мати інформацію про біодоступність препарату інших фармацевтичних фірм.