ГЛАВА 62. ВВЕДЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ИММУНОЛОГИЮ

Фундаментальные исследования в области иммунологии способствовали большим успехам многих клинических дисциплин, таких как аллергология, ревма­тология, неврология и кардиология. Применение моноклональных антител приве­ло к революционным преобразованиям в области исследований поверхностных антигенов эффекторных и регуляторных клеток иммунной системы и дало воз­можность получать моноспецифические реагенты фактически к любым мишене-вым молекулам. Выделение, клонирование и секвенирование генов, кодирующих антигенные рецепторы на В-клетках (иммуноглобулины) и Т-клетках (a- и b-цепи Т-клеточного антигенного рецептора) и продукты главного комплекса гистосовместимости (HLA-антигены), позволили иметь в руках исследователей зонды. необходимые для понимания эффекторных функций иммунной системы: многооб­разия антигенных свойств Т- и В-клеток, индукции аутотолерантности (ареактивность к собственным антигенам организма) и регуляции роста и дифференцировки клеток иммунной системы. Технологические возможности молекулярной биологии дают возможность уже сейчас использовать различные генетические зонды для исследования и получения больших количеств секретируемых молекул (продуктов лимфоцитов — лимфокинов, продуктов моноцитов — монокинов), регулирующих функции иммунокомпетентных клеток. Наконец, открытие человеческих Т-клеточно-лимфотропных вирусов (HTLV), принадлежащих к се­мейству ретровирусов (см. гл. 293), которые вызывают некоторые формы лейко­зов (HTLV типа I — Т-клеточный лейкоз взрослых) и иммунодефицита [HTLV типа III/LAV (вирус, ассоциированный с лимфаденопатией) —синдром приобре­тенного иммунодефицита (СПИД)], а также анализ генетических механизмов изменений Т-клеточного роста под воздействием HTLV во многом способствовали пониманию некоторых аспектов нормального и патологического роста клеток иммунной системы. Представления о существовании контроля роста и дифференцировки клеток иммунной системы открыли новые подходы к разработке специ­фических методов терапии заболеваний, связанных с расстройствами иммунорегуляции, среди которых можно назвать аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания, а также злокачественные болезни иммунной системы. Цель данной главы — дать представление об основах иммунологии с особым рассмотрением тех принципов, которые помогут с базисных позиций понять многообразные клинико-лабораторные проявления расстройств иммунитета.

Фенотип и функция клеток иммунной системы. Двойственность иммунной системы состоит в сосуществовании происходящих из тимуса (Т-) и из костного мозга или аналога фабрициевой сумки (В-) лимфоцитов, ведущих свое проис­хождение из общей стволовой клетки. Другие типы клеток, такие как моноци­ты/макрофаги, играют основную роль в осуществлении индуктивной, регуляторной и эффекторной фаз иммунного ответа. К главным эффекторным и регуляторным клеткам иммунной системы относятся Т-, В-клетки, большие гранулярные лимфоциты и моноциты/макрофаги. Такие нелимфоидные клетки, как нейтрофилы, эозинофилы и базофилы, играют значительную роль в воспалительных реакциях, которые являются результатом активации иммунной системы и поэтому должны также рассматриваться как участники процессов выполнения клетками иммунной системы их функций (табл. 62-1). Количественный состав и распре­деление иммунокомпетентных клеток в различных тканях являются отражением процессов, связанных с транспортом клеток, их хоминг-характеристик и функцио­нальных способностей. В костном мозге содержатся мультипотентные стволовые клетки, способные обеспечивать рост всем типам кроветворных клеток, а сам орган является основным депо в организме, где происходит созревание В-клеток, моноцитов/макрофагов и гранулоцитов. Т-клеточные предшественники также ве­дут свое происхождение из костно-мозговых стволовых клеток, однако покидают костный мозг незрелыми и для завершения дифференцировки мигрируют в тимус (хоминг-эффект). Зрелые Т-лимфоциты, В-лимфоциты и моноциты выходят в циркулягорное русло, а затем локализуются в периферических лимфоидных органах (лимфатические узлы, селезенка) и в ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани (миндалины, пейеровы бляшки, аппендикс) и сохраняются там до момента активации их чужеродными антигенами. Зрелые миелоидные эффекторные клетки (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) покидают костный мозг и циркулируют в периферической крови или мигрируют в ткани для осущест­вления эффекторных функций, ассоциированных с ответом на чужеродные антигены (рис. 62-1).

Рис. 62-1. Модель дифференцировки гемопоэтической стволовой клетки. Из гемопоэтической полипотентной стволовой клетки (ПСК) могут происходить более рестриктированные клетки-предшественники со способностью к самообновлению. Таким образом, лимфоцит-коммитированные стволовые клетки (ЛСК) обеспечивают рост Т-и В-клеткам. Другая группа гемопоэтических клеток, для которых непосредственным предшественником является более дифференцированная миелоидная стволовая клетка (МСК), включает эритроциты, мегакариоциты и тромбоциты, а также гранулоцитарный и моноцитарно-макрофагальный ростки. Происхождение больших гранулярных лимфо­цитов изображено на схеме гипотетично (из М. D. Cooper et al.).

Таблица 62-1. Характеристики иммунных и воспалительных эффекторных клеток человека

Рис. 62-2. Модель внутритимусного созревания Т-клеток у человека. Незрелые Т-клетки в субкапсулярной коре (стадия I) и внутренней коре (ста­дия II) дают рост зрелым Т-клеткам в небольших уча­стках тимусной внутренней коры и мозгового вещества (стадия III). Тимоциты на стадии III мигрируют на пе­риферию (периферическая кровь, лимфатические узлы, селезенка) и после встречи с антигеном превращаются в популяции Т-эффекторных клеток памяти.

Т-клетки. Т-лимфоциты происходят из костномозговых клеток-предшественни­ков, которые в течение эмбрионального развития и в ранний постнатальный период мигрируют в тимус. Т-лимфоциты отличаются от других типов эффекторных клеток иммунной системы тем, что пул эффекторных Т-клеток формируется в тимусе на ранних этапах эмбриогенеза и поддерживается в течение всей жизни путем антиген-индуцируемой экспансии длительно живущих Т-клеток, которые главным образом локализуются в периферических лимфоидных органах и рециркулируют в кровь и лимфу. Зрелые Т-лимфоциты составляют 70—80% от числа всех лимфоцитов в периферической крови, 90% — в лимфе грудного протока, 30—40% — в лимфа­тических узлах и 20—30% — в селезенке. В лимфатических узлах Т-лимфоциты располагаются глубоко в паракортикальных зонах вокруг В-клеточных гермина­тивных центров, а в селезенке — в периартериолярных зонах белой пульпы (см. гл. 55). Т-клетки являются основными эффекторами клеточно-опосредованного иммунитета. Немаловажную роль в этом играет также субпопуляция Т-клеток, созревающих в цитотоксические клетки, способные лизировать вирус-инфицированные или чужеродные клетки. Т-клетки также являются и главными регуляторными клетками функций Т- и В-лимфоцитов и моноцитов, что происходит вслед­ствие продукции лимфокинов и прямого клеточного контакта; кроме того, Т-клеткн оказывают регулирующее действие на созревание эритроидных клеток в костном мозге. На клеточной поверхности человеческих Т-клеток находятся белки, слу­жащие маркерами отдельных стадий внутритимического созревания Т-клеток; многие из этих молекул опосредуют или усиливают их специфические функции (см. табл. 62-1). К самым ранним типам клеток Т-ряда относят протимоциты, располагающиеся в субкапсулярной кортикальной зоне тимуса (рис. 62-2), мно­гие из которых экспрессируют белок, обладающий способностью присоединять эритроциты барана (Т11)[1] и панспецифический (т. е. характерный для всех клеток Т-ряда) белок 3А1-р40 (стадия I). По мере своего созревания протимоциты продвигаются во внутреннюю кору тимуса, приобретают кортикальный тимоцитарный белок Т6 и коэкспрессируют молекулы Т4 и Т8 (стадия II). Более чем 90% тимоцитов, находящихся в коре на стадии II, погибает внутри тимуса, и только небольшая часть тимоцитов достигает фенотипической и функциональ­ной зрелости. Созревшие Т-клетки, локализующиеся небольшими группами во внутренней коре, при продвижении через мозговое вещество тимуса начинают экспрессировать ассоциированные с Т-клеточным антигеноспецифическим рецеп­тором молекулы Т3, которые, как полагают, имеют важное значение в селективном расселении (хоминг-эффект) Т-лимфоцитов в периферические лимфоидные органы (стадия III). На этой же стадии на клетках появляются с высокой плот­ностью антигены HLA-A, -В и -С. В процессе созревания Т-клетки теряют Т6-антиген и реципрокно экспрессируют Т-клеточно-субпопуляционные антигены Т4 и Т8. Зрелые T4⁺-клeтки индуцируют дифференцировку В-клеток, вызывают про­лиферацию Т8⁺-цитотоксических Т-клеток, продуцируют различные лимфокины и регулируют определенные стадии эритропоэза. Субпопуляция T4⁺-клeтoк может также функционировать в качестве цитотоксических эффекторных клеток и рас­познавать чужеродный антиген в контексте с антигенами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса II (Ia-антигены). Т8⁺-клетки функционируют в качестве супрессоров В-клеточного синтеза антител и в качестве эффекторных Т-клеток, которые распознают чужеродный антиген, ассоциированный с антиге­нами ГКГС класса I (см. гл. 63).

Стадии I, II и III созревания Т-клеток являются клинически значимыми с той точки зрения, что Т-клеточные злокачественные нарушения можно сгруппировать, основываясь на характеристиках одной из этих стадий. При Т-клеточных острых лимфобластозных лейкозах и лимфомах на клетках обнаруживаются сходные фенотипические маркеры, имеющиеся на стадиях I и II, вследствие чего эти злокачественные расстройства относятся к опухолям незрелых Т-клеток. Некото­рые формы кожных Т-клеточных лимфом (грибовидный лейкоз, синдром Сезари) и синдром Т-клеточного лейкоза взрослых (ассоциированный с HTLV-1-инфекцией) представляют собой преимущественную пролиферацию Т-клеток с феноти­пом, характерным для стадии III, и поэтому являются злокачественным пораже­нием зрелых Т-клеток.

Структурные основы ассоциации функциональной компетентности Т-клеток и поверхностной экспрессии Т3-антигена заключаются в том, что два из Т3-белков присоединяются к Т-клеточному рецептору для антигена. Т-клеточный рецептор для антигена, называемый Тi, является гетеродимером (мол. масса 90000), состоящим из одной a-цепи с мол. массой 50000 и одной b-цепи с мол. массой 43 000.

Следует отметить, что a- и b-молекулы Т-клеточного рецептора для анти­гена имеют гомологичные аминокислотные последовательности и структурные сходства с тяжелыми и легкими цепями иммуноглобулинов. Тi-b-цепь содержит четыре отдельно кодируемых области: V (вариабельная), D (обеспечивающая разнообразие), J (соединяющая) и С (константная), а Тi-a-цепь состоит по крайней мере из V-, J- и С-областей. Таким образом, Т-клеточный рецептор для антигена имеет константную и вариабельную области, а гены для a- и b-цепей Т-клеточного рецептора подвергаются перегруппировкам на ранних стадиях созревания Т-клеток, что заканчивается синтезом полностью собранной Тi-молекулы.

Распределение эпителиального компонента тимуса в зонах соответствует различным субпопуляциям тимоцитов (см. рис. 62-2). Тимусные эпителиальные клетки, содержащие тимусные гормоны тимопоэтин, тимулин и a₁-тимозин, лока­лизуются главным образом в субкапсулярно-кортикальной и медуллярной зонах тимуса.

Считается, что гормоны тимуса играют важную роль на первых стадиях созревания Т-клеток. Специфичность зрелых Т-клеток в большой степени опре­деляется уже на уровне тимуса. Например, внутритимическнм путем происходит элиминация Т-клеток, способных реагировать с аутологичными (собственными) антигенами, в результате чего предотвращается развитие аутоиммунной реактив­ности. По-видимому, и для позитивной селекции также характерны внутритимусные процессы. Т-клетки распознают чужеродные антигены в ассоциации с поверхностноклеточными молекулами, кодируемыми генами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), при взаимодействии с антигенпредставляющими клетками. Так, цитотоксические Т8⁺ Т-клетки распознают антигены в комбинации с ГКГС-молекулами класса I ((HLA-B, -В и -С), тогда как хелперные Т4⁺ и цитотоксические T4⁺ T-клeтки распознают и отвечают на чужеродные антигены в контексте ГКГС-молекул класса II (la-подобные). Тот факт, что процессу рас­познавания способствует ассоциация поверхностных фенотипических маркеров Т-клеток с молекулами ГКГС, позволяет предположить, что сами по себе анти­гены Т4 и Т8 способствуют этому процессу или по крайней мере присоединению Т-клеток к чужеродному антигену. Эта способность к двойному распознаванию чужеродной антигенной детерминанты в комплексе с аутодетерминантами ГКГС класса I или II на моноцитах/макрофагах получила название ГКГС-рестри к-ц и и иммуноклеточных взаимодействий.

Рис. 62-3. Модель дифференцировки В-клеток. В-клетки претерпевают антигеннезависимые и антигензависимые стадии созревания, которые заканчиваются терминальной дифференцировкой либо в антителосекрсти-рующие плазматические клетки, либо в В-клетки памяти.

В-клетки. У человека зрелые В-клетки составляют 10—15% от числа лимфо­цитов в периферической крови, 50% — в селезенке и приблизительно 10% — в костном мозге. На своей поверхности они экспрессируют внутримембранные молекулы иммуноглобулинов, которые функционируют в качестве В-клеточных рецепторов для антигена. На В-клетках также обнаруживается экспрессия по­верхностных рецепторов для Fc-фрагментов IgG-молекул и, кроме этого, рецепто­ров для активированных компонентов комплемента (C3d, C3b). Основной функцией В-клеток является продукция антител. Зрелые В-клетки ведут свое происхождение из костномозговых клеток-предшественников, продукция которых постоянно поддерживается в течение всей жизни (см. рис. 62-1; рис. 62-3). Как миелоидные и эритроидные клетки, В-клетки постоянно замещаются посредством клеточных делений костномозговых предшественников. Однако созревание В-лим-фоцитов отличается от клеток миелоидного и эритроидного ряда тем, что В-лим-фоциты проходят в своем развитии антигензависимую и антигеннезависимую стадии созревания (см. рис. 62-3). Пре-В-клетки происходят из клеток-пред­шественников костного мозга и могут быть выявлены по наличию в цитоплазме иммуноглобулина М (cIgM) (точнее, сначала обнаруживаются тяжелые цепи IgM с последующим синтезом цитоплазматических легких цепей). Незрелые В-клетки мигрируют на периферию и продолжают свое антигеннезависимое созре­вание, экспрессируя поверхностный IgD, приобретая В-клеточные свойства для антигенов и переключая В-клеточный изотип поверхностных иммуноглобулинов таким образом, что на поверхности остается только один из них (IgM, IgG, IgA или IgE) в сочетании с IgD. Благодаря наличию по одной вариабельной области у тяжелой и легкой цепи иммуноглобулина каждой В-клеткой экспрессируется только одна антигенная специфичность. Установлено, что в лимфоидных органах В-клетки преобладают в кортикальных герминативных центрах и медуллярных шнурах лимфатических узлов, а также в первичных и вторичных герминативных центрах белой пульпы селезенки (см. гл. 55). При контакте с антигеном зрелые В-клетки в периферических лимфатических узлах и селезенке подвергаются либо конечной дифференцировке в антителосекретирующие плазматические клетки, либо пролиферации с образованием популяций долгоживущих В-клеток памяти, способных при повторной встрече с тем же самым антигеном вступать с ним во взаимодействие (см. рис. 62-3).

Большие гранулярные лимфоциты. Большие гранулярные лимфоциты (БГЛ) составляют 5—10% от числа лимфоцитов периферической крови; это неприлипающие, нефагоцитирующие клетки с большими азурофильными грану­лами в цитоплазме. БГЛ экспрессируют поверхностные рецепторы для Fc-фрагмента IgG (см. табл. 62-1), многие БГЛ экспрессируют маркеры, характерные для Т-клеток, и пролиферируют в ответ на интерлейкин-2 (фактор роста Т-клеток). У БГЛ имеется ряд общих функциональных признаков как с моноцитами/ макрофагами, так и с нейтрофиламн. Так, некоторые субпопуляции БГЛ опо­средуют антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и активность естественных киллерных клеток. Активность естественных киллерных клеток (ЕКК) — это неиммунное (т. е. эффекторные клетки никогда до этого не вступа­ли в контакт с клетками-мишенями), не опосредованное антителами уничтоже­ние мишеневых клеток, как правило, имеющих опухолевую природу. Таким обра­зом, БГЛ, которые опосредуют естественную киллерную активность, играют важную роль в иммунном надзоре и деструкции клеток, подвергающихся спон­танной злокачественной трансформации in vivo.

Моноциты/макрофаги. Моноциты происходят из клеток, находящихся в костном мозге (см. рис. 62-1), и циркулируют в крови с периодом полужизни от 1 до 3 дней. Моноциты покидают циркуляторное русло, отграничиваясь в ка­пиллярах и затем мигрируя в широко представленный экстраваскулярный бассейн. Предшественниками тканевых макрофагов служат мигрировавшие из циркуляции моноциты; также они могут образовываться в результате пролифе­рации макрофагальных предшественников в тканях. Локализуются тканевые макрофаги (а некоторые из них имеют специальное название) чаще всего в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге, периваскулярной соединитель­ной ткани, серозных полостях (брюшной, плевральной, синовиальной), соедини­тельной ткани кожи, легких (альвеолярные макрофаги), печени (купферовские клетки), кости (остеокласты). Одним из мест их локализации является цент­ральная нервная система (микроглия).

Основное значение моноцитарно-макрофагальной системы состоит в экспрес­сии иммунореактивности путем опосредования таких функций, как представление антигена лимфоцитам и секреция таких факторов, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), которые играют ключевую роль в активации Т-лимфоцитов. При определенных обстоятельствах моноциты могут также опосредовать иммунорегуляторные функции, в частности, супрессорную клеточную активность. Кроме этого, моно­циты/макрофаги опосредуют такие эффекторные функции, как деструкция сенси­билизированных антителами бактерий, опухолевых клеток и даже нормальных гемопоэтических клеток при определенных типах аутоиммунных цитопений. Акти­вированные макрофаги способны проявлять ЕКК-подобную активность и элими­нировать некоторые типы опухолевых клеток в отсутствие антител. На моноци­тах/макрофагах экспрессируются поверхностные рецепторы для ряда молекул, включая Fc-фрагмент IgG, активированные компоненты комплемента и различные лимфокины (факторы, ингибирующие и активирующие макрофаги; см. табл. 62-1). Помимо этого, на поверхности моноцитов/макрофагов обнаруживаются анти­гены ГКГС класса II (la-подобные) и специфические клеточные дифференцировочные антигены. И наконец, макрофагальные секреторные продукты намного разнообразнее чем те, которые известны для любого другого типа клеток иммун­ной системы. За счет этих секреторных продуктов макрофаги обладают как про-, так и антивоспалительным действием, а также оказывают регуляторные воздей­ствия на другие типы клеток. Среди продуктов, секретируемых моноцитами/мак­рофагами, следует упомянуть гидролитические ферменты, продукты оксидативного метаболизма и ИЛ-1, называемый также лейкоцитарным нирогеном и лимфоцитактивирующим фактором, действие которого распространяется на лимфо­циты, гепатоциты, фибробласты, синовиоциты и клетки гипоталамуса.

Нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Гранулоциты — неотъемлемая часть почти всех форм воспаления и представляют собой неспецифический амплификапионный и эффекторный компонент специфического ответа. Неконтролируемое накопление и активация нейтрофилов могут приводить к повреждениям тканей в организме, что наблюдается при нейтрофил- или эозинофилопосредованном некротизирующем васкулите. Предшественниками гранулоцитов являются стволо­вые клетки костного мозга (см. рис. 62-1). Каждый тип гранулоцитов (нейтро­фил, эозинофил, базофил) происходит из различных субклассов клеток-прароди­телей, которые стимулируются к пролиферации белками, тройными по отношению к каждому клеточному типу. На конечных стадиях созревания гранулоцитов появляются характерная для клеток каждого типа специфическая морфология ядра и гранулы в цитоплазме, что позволяет различать формы гранулоцитов гистологически. Нейтрофилы эксирессируют Fc-рецепторы для IgG и активиро­ванных компонентов комплемента (C3d, C3b) (см. табл. 62-1). При взаимодей­ствии нейтрофилов с иммунными комплексами происходит опустошение азуро(рильных гранул (содержащих миелопероксидазу, лизоцим, эластазу и другие ферменты) и специфических гранул (содержащих лактоферрин, лизоцим, коллагеназу и другие ферменты), а на поверхности нейтрофилов возникает генерация бактерицидных супероксидных радикалов (02 ). Считается, что генерация супер­оксидов приводит к воспалению в результате прямого повреждающего действия на клетки и ткани и изменений макромолекулярных структур, в первую очередь коллагена и ДНК.

Эозинофилы экспрессируют Fc-рецепторы для IgE и представляют собой мощные цитотоксические эффекторные клетки для различных мишеней парази­тарной природы. Содержащиеся в цитоплазме эозинофилов такие молекулы, как основной белок, эозинофильный катионный белок и происходящий из эозино­филов нейротоксин, служат причиной прямых повреждений тканей и отчасти органосистемных дисфункций при синдромах гиперэозинофилии (см. гл. 56). Благодаря локализованным в гранулах противовоспалительным ферментам (гистаминаза, арилсульфатаза, фосфолипаза D) эозинофилы могут уменьшать или прерывать начинающееся воспаление при нормальном гомеостазе.

Значение базофилов в норме неизвестно; способность базофильных медиато­ров увеличивать локальную доступность антител и комплемента за счет повыше­ния проницаемости сосудов является гипотетичной. Таким образом, функции базофилов связывают главным образом с аллергическими реакциями и с некото­рыми состояниями кожной гиперчувствительности замедленного типа. Вместе с тем несомненно, что обеспечиваемая базофилами повышенная проницаемость сосудов представляется важной в генезе воспалительных повреждений в случае некоторых васкулитных синдромов (см. гл. 269). На базофилах экспрессируются поверхностные рецепторы для IgE и при перекрестном связывании присоединен­ного к базофилам IgE с антигеном начинается опустошение базофильных гранул, содержащих гистамин. эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии, гепарин, тромбоцитактивирующий фактор и медленно реагирующую субстанцию анафилаксии — все медиаторы гиперчувствительности немедленного типа (ана­филаксии) (табл. 62-2). Кроме того, у базофилов имеются поверхностные рецеп­торы для активированных компонентов комплемента (С3а, С5а).

Гуморальные медиаторы иммунитета — иммуноглобулины. Иммуноглобулины—это продукты дифференцированных В-клеток, осуществляющие гумораль­ное звено иммунного ответа. Их первостепенные функции состоят в присоединении к антигену (токсину, микробу, паразиту или другому чужеродному веществу) и инактивации или удалении его из организма. Структурные основы функций молекул иммуноглобулинов и организации иммуноглобулиновых генов дали возможность по-новому взглянуть на роль антител в нормальном протективном иммунитете, при опосредовании иммунозависимых повреждений иммунными комплексами и образовании аутоантител против детерминант хозяина.

Базисная структура всех нммуноглобулинов включает две тяжелые и две легкие цепи (рис. 62-4). Изотип иммуноглобулинов определяется типом имею­щихся тяжелых и легких цепей. IgG и IgA подразделяются на субклассы (IgGI, IgG2, lgG3 и IgG4; IgAl и IgA2), что основано на существовании специфи­ческих антигенных детерминант в тяжелых цепях. Характеристики иммуногло­булинов человека в общем виде приведены в табл. 62-3. Четыре цепи соединены между собой ковалентными дисульфидными связями. Каждая цепь включает в себя вариабельную (V) и константную (С) области (также называемые доме­нами), состоящие из гомологичных единиц длиной в 110 аминокислот. У легких цепей имеется одна вариабельная (VL) и одна константная (CL) области; у тя­желых же цепей — одна вариабельная область (VH) и три или четыре констант­ные области (СН), что зависит от изотипа иммуноглобулина. Как следует из названия, константные области построены из гомологичных последовательностей и имеют одну и ту же общую структуру для всех цепей одного и того же изотипа и субкласса. Константные области вовлечены в осуществление молекулами иммуноглобулинов их биологических функций. СН₂-домен IgG и СН₄-домен IgM при­нимают участие в фиксации компонентов комплемента, СН-область карбоксиль­ного конца молекулы IgG, Fc-фрагмент (см. рис. 62-4), присоединяется к поверх­ностным Fc-рецепторам макрофагов, БГЛ, В-клеток, нейтрофилов и эозинофилов.

Таблица 62-2. Медиаторы, освобождаемые из тучных клеток и базофилов

Таблица 62-3. Характеристики иммуноглобулинов человека

' IgM находится в циркуляции в виде пентамерной молекулы. ² Секреторный IgA является димером.

Из: D. J. Jeske, J. D. Capra. Immunoglobulin: Structure and Function. — In: Fiindumental

Рис. 62-4. Схематическая структура молекулы иммуноглобулина G (IgG)

Антителосвязывающая область (Fab) молекулы представлена вариабельными областями (VL и VH) с расположенными в них гипервариабельнымн участка­ми с чрезмерно высоким разнообразием последовательностей, благодаря чему антигенсвязывающий участок является уникальным для каждой иммуноглобулиновой молекулы. Идиотип—это специфический регион Fab—часть молекулы иммуноглобулина, к которому происходит присоединение антигена. Антитела против идиопатического участка антительной молекулы называются антиидиотипическими. При образований антиидиотипических антител in vivo в течение раз­вития нормального В-клеточного иммунного ответа может генерироваться отри­цательный (или «выключающий») сигнал, заставляющий В-клетки прекращать их продукцию (см. ниже).

IgG составляют около 75% всех иммуноглобулинов сыворотки. Четыре IgG-субкласса нумеруются в зависимости от их содержания в сыворотке: IgG1 обнаруживается в наибольших количествах, a IgG4 — в наименьших. Клиниче­ская значимость разных субклассов IgG состоит в их различной способности присоединяться к макрофагальным и нейтрофильным рецепторам и активиро­вать комплемент (табл. 62-3). Как правило, IgG-антитела вырабатываются после повторной встречи организма с антигеном (вторичный иммунный ответ). Из всех изотипов иммуноглобулинов только IgG способен проходить через плаценту. В нормальных условиях IgM находится в циркуляции в виде центамера (мол. масса 950000), состоящего из мономеров с мол. массой 160000, соединенных между собой так называемыми j-цепями, неиммуноглобулиновыми молекулами с мол. массой 15000, которые также оказывают воздействие на полимеризацию молекул IgA. IgM — это первый иммуноглобулин, появляющийся при иммунном ответе (первичный антительный ответ), и является первоначальным типом анти­тел, вырабатываемых новорожденными. Мембранный IgM в мономерной форме также функционирует в виде главного рецептора для антигена на поверхности зрелой В-клетки. IgM — важный компонент иммунных комплексов при аутоиммунных заболеваниях. Например, IgM-антитела против IgG-молекул (ревматоид­ные факторы) выявляются в высоких титрах при ревматоидном артрите, других коллагеновых заболеваниях и некоторых инфекционных болезнях (подострый бактериальный эндокардит). IgM-антитела присоединяют С 1-компонент компле­мента через СН4-домен и, таким образом, представляют мощный активатор ком­племента. IgA составляют только 10—15% от общего содержания сывороточных иммуноглобулинов, однако это преобладающий класс иммуноглобулинов в секре­тах экзокринных желез (слезы, слюна, носовые секреты, жидкость желудочно-кишечного тракта и женское молоко). Там он находится в виде секреторного IgA (sIgA), полимера, состоящего из двух IgA-мономеров, соединенных J-цепью, и гликопротеина, обозначаемого как секреторный компонент.

В сыворотке из двух IgA-субклассов (IgAl и IgA2) обнаруживается в основ­ном IgAl, а для секретов характерно преобладание IgA2. IgA фиксирует компле­мент через альтернативный путь и у человека обладает выраженной противови­русной активностью, препятствуя прикреплению вируса к эпителиальным клеткам дыхательного и желудочно-кишечного трактов. IgD обнаруживается в сыворотке в следовых количествах (см. табл. 62-3) и наряду с IgM является главным ре­цептором для антигена на поверхности В-клеток. Имеющийся в сыворотке в очень низких концентрациях (см. табл. 62-3) IgE представляется основным классом иммуноглобулинов, который способствует армированию тучных клеток и базофилов путем присоединения к этим клеткам через IgE-Fc-область. Вызываемое антигеном перекрестное связывание IgE-молекул на поверхности базофилов и тучных клеток приводит к освобождению медиаторов реакций немедленной гипер­чувствительности (табл. 62-2).

Так же как гены для Т-клеточного антигенспецифического рецептора, тяже­лые и легкие цепи иммуноглобулинов кодируются многими генетическими эле­ментами, которые удалены друг от друга в зародышевой ДНК, но собираются вместе для создания единичного активного гена в В-клетках.

Построение вариабельных областей легких цепей (например, легких цепей типа k) осуществляется за счет двух генов, называемых Vk и Jk. Эти гены, хотя и расположены на одной хромосоме, в зародышевом состоянии находятся на зна­чительном удалении друг от друга, однако в процессе созревания В-лимфоцитов способны объединяться посредством вырезания мешающих последовательностей ДНК (перегруппировка генов). Существует примерно 300 Vk-генов и 5 Jk-генов, благодаря чему в результате их объединения образуется 1500 различных комби­наций легких цепей. Количество генерированных легких цепей типа k значительно возрастает при соматических мутациях, происходящих внутри Vk- и Jk-генов, что создает условия для образования огромного числа специфичностей из огра­ниченного набора зародышевой генетической информации.

Более сложной по сравнению с легкими цепями является перегруппировка генов тяжелых цепей. Как известно, создание V_Н-домена происходит в результате соединения трех типов зародышевых генов — V_Н, d_h и j_h. Как следствие этого достигается значительно большее разнообразие в вариабельной области тяжелых цепей.

Рис. 62-5. Схематическое изображение клеточных взаимодействий, вовлеченных в генерацию клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета [из W. N. Ке1ly et at. (Eds.)].