Главная | Обратная связь

Проверяйте лекарство на ненормально идеальных пациентах

Как мы увидели, принимающие участие в клинических исследованиях пациенты часто не имеют ничего общего с реальными больными, которых наблюдает врач каждый день в ходе обычной клинической практики. Поскольку такие идеальные пациенты с больше вероятностью выздоровеют, это преувеличивает эффект от лекарства и заставляет новые дорогие препараты выглядеть более привлекательными в плане соотношения цены и качества, чем они есть на самом деле.

В реальном мире пациенты часто гораздо «многограннее». У них могут быть другие расстройства организма, они могут принимать множество различных медикаментов, которые могут взаимодействовать друг с другом совершенно непредсказуемым образом. Обычные пациенты могут употреблять алкоголь чаще, чем идеальные больные, либо у них могут быть проблемы с почками. Таковы обычные пациенты. Однако в большинстве исследований, на результаты которых мы полагаемся при принятии конкретных решений, лекарства тестируются на нерепрезентативных, ненормально идеальных пациентах, которые часто слишком молоды, имеют в анамнезе всего лишь одно заболевание, испытывают меньше проблем со здоровьем и т. д.3

Разве результаты таких исследований, проведенных на нетипичных пациентах, могут применяться к обычным больным? Во всяком случае, мы знаем, что различные группы пациентов реагируют на лекарства по-разному. Исследования, проведенные на представителях идеальных групп населения, могут, например, завысить достоинства лекарства или же выявить какие-либо полезные свойства, которых у него нет. Иногда в особо критичных случаях равновесие между опасными свойствами лекарства и его эффективностью может полностью меняться у разных групп населения. Так, например, была подтверждена эффективность лекарств против аритмии – они продлевали жизнь пациентам, у которых наблюдались нарушения частоты сердечного ритма, – однако их часто прописывали также и тем, кто пережил сердечный приступ, но у кого были лишь незначительные нарушения сердцебиения. Когда эти препараты были испытаны на второй группе пациентов, ко всеобщему ужасу, обнаружилось, что они в значительной степени повышают риск наступления преждевременной смерти.4

Врачи и ученые часто закрывают глаза на такие случаи, но когда вы начинаете сопоставлять показатели пациентов, принимавших участие в исследованиях, и обычных пациентов, сравнивая все цифры подряд, проблема сразу приобретает более широкий масштаб.

При проведении одного исследования 2007 года было выбрано 179 астматиков из числа обычных граждан с целью проверки, скольких из них признают годными для участия в исследовании лекарств от астмы.5 Ответ – в среднем 6 %. Что интересно, речь шла не о каких-то старых исследованиях. Большинство больных не было допущено к исследованиям, на основе которых были разработаны единые международные рекомендации для лечения астмы в клиниках общего профиля и специализированных больницах. Этих рекомендаций придерживаются во всем мире, но при этом, как показала проверка, они базируются на результатах исследований, из которых исключили бы почти каждого пациента из числа обычных людей, к которым эти же самые рекомендации и будут применяться при лечении.

Авторы другой работы отобрали 600 пациентов, которых лечили от депрессии в амбулаторной клинике, и обнаружили, что в среднем только треть из них была бы допущена к участию в 39 исследованиях по изучению свойств лекарства от депрессии, материалы которых были недавно опубликованы.6 Организаторы часто жалуются на то, что стало трудно набрать пациентов для проведения исследований, однако в одной научной работе описано, как 186 человек с депрессией в анамнезе попробовали записаться на два тестирования антидепрессантов, и больше 7 человек из 8 не были приняты, так как они не соответствовали требованиям.7

Чтобы увидеть, как все происходит на самом деле, мы можем проследить за группой пациентов с каким-то конкретным заболеванием. В 2011 году несколько исследователей из Финляндии собрали всех пациентов, у которых когда-либо был перелом бедра, и проверили, пройдут ли они по критериям, предъявляемым к кандидатам на участие в исследовании по проверке бисфосфонатов – широко распространенного средства для предотвращения переломов.8 Заявки подали 7 411 пациентов, но 2 134 были исключены сразу же, так как они были мужчинами, а исследование проводилось на женщинах. Есть ли какая-то разница в реакции на лекарства среди мужчин и женщин? Иногда есть. Из оставшихся 5 277 пациентов 3 596 были исключены, потому что не подходили по возрасту: он должен был быть между 65 и 75 годами. Наконец, 609 пациентов забраковали, так как у них не было остеопороза. Осталось только 1 072 человека. Таким образом, результаты исследования лекарств для профилактики переломов могут строго применяться только к одному из семи пациентов с переломом в анамнезе. Они, конечно, могут подействовать и на тех, которых не допустили к проверке, однако такое допущение будет умозрительным. Даже если лекарства и окажутся эффективными для больных из этой «исключенной» группы пациентов, у разных людей сила эффекта проявится по-разному.

Дело не только в том, что стало затруднительно измерить эффективность лекарств. Проблема гораздо шире: по вышеуказанным причинам искажаются наши оценки соотношения цены и качества (в эпоху растущих затрат в сфере медицинских услуг нам нужно также побеспокоиться и о финансовой составляющей при покупке медикаментов). Вот вам один пример, касающийся одного из новых обезболивающих средств под названием коксиб. Препарат попал на рынок благодаря тому, что вызывает меньше кровотечений желудочно-кишечного тракта по сравнению со старыми дешевыми обезболивающими, как, например, недорогой ибупрофен.

Коксиб, видимо, на самом деле, снижает риск возникновения кровотечений в желудочно-кишечном тракте, что хорошо, так как такие кровотечения могут быть достаточно опасными. На самом деле препарат сокращал такой риск примерно вдвое, как показали результаты исследований. Они проводились, конечно же, на идеальных пациентах, у которых наблюдалась повышенная предрасположенность к возникновению кровотечения в желудке или кишечнике. Для людей, проводивших исследование, такой выбор был вполне обоснован: если вы хотите показать, что лекарство сокращает риск возникновения кровотечений, будет гораздо легче и дешевле продемонстрировать это на группе больных, у которых кровотечения случаются довольно часто. В противном случае действие лекарства будет проявляться редко, поэтому к исследованию понадобится привлечь очень большое количество пациентов.

Но появляется интересная проблема, если использовать цифры, отражающие снижение частоты возникновения кровотечений у ненормально идеальных пациентов, для подсчета стоимости предотвращения кровотечения у больных в реальном мире. NICE подсчитала, что такие затраты будут равняться 20 000 долларов на каждый случай предотвращения кровотечения, однако верный ответ, скорее всего, 100 000 долларов.9 Можно легко понять, где NICE сделала ошибку, выполняя математические вычисления на нескольких простых приблизительных округленных числах, хотя они выглядят почти в точности как настоящие, что очень удобно. Мы должны считать в долларах, потому что анализ, вскрывающий эту проблему, был опубликован в американском научном журнале.

У пациентов из исследования был высокий риск возникновения кровотечений. В течение года у 50 человек из 1000 наблюдалось по одному случаю. Эта частота была снижена до 25 из 1000, если пациенты принимали коксиб, так как этот препарат снижает вероятность появления кровотечения в два раза. Коксиб обходится каждому пациенту в 500 долларов в год. Поэтому потратив $500 000 на 1 000 пациентов, вы получаете на 25 кровотечений меньше, а $500 000÷25 означает, что предотвращенные случаи обходятся вам в $20 000 каждый.

Но если посмотреть на обычных пациентов, принимающих коксиб, имена которых есть в базе данных врачей общего профиля, то можно увидеть, что у них риск возникновения кровотечений гораздо ниже. В течение года они случаются у 10 человек из 1 000. Эта цифра снижается до 5, если они принимают коксиб, так как препарат снижает вероятность кровотечения вдвое. Так что вы платите $500 000 за 1 000 пациентов, чтобы те принимали коксиб в течение года, однако при этом получаете на 5 кровотечений меньше, и значит $500 000÷5. Получается, предотвращенные случаи кровотечений обходятся вам в $100 000 каждое. Это гораздо больше, чем $20 000.

Проблема нерепрезентативности пациентов, принимавших участие в исследованиях, называется проблемой внешней валидности или генерализуемости (обобщаемости). Она может сделать результаты исследования полностью бесполезными для обычных, среднестатистических больных, хотя такая практика абсолютно обычна при проведении научных изысканий, которые выполняются при урезанном бюджете, в сжатые сроки, с целью получения быстрых результатов и при участии людей, которых не волнует то, что эти результаты не будут иметь ничего общего с реальным миром клинической практики. Вроде бы попахивает скандалом, но не громким, а тихим и незаметным. О нем не напишут статью с броским заголовком, так как в истории нет конкретного лекарства-убийцы. Просто изо дня в день происходит медленное и ненужное загрязнение почти всей базы данных в медицине нерепрезентативной информацией.