Главная | Обратная связь

Продленные исследования

Было бы ошибкой думать, что какой-то из описанных выше случаев представляет собой пример нарушения простых правил, которые должны бездумно выполняться. Исследование может прекратиться раньше по глупым, необоснованным причинам, однако его могут остановить до срока и по вполне объективным обстоятельствам. Подобным же образом может произойти обратное: иногда исследование может быть продлено обоснованно, но иногда продление исследования или включение в него результатов последующих периодов могут разбавить значимые данные и сделать их менее заметными в общей массе. Салметерол – ингаляторный препарат, используемый для лечения астмы и эмфиземы легких. То, что описано далее16 – если вы сможете понять все технические подробности до конца, – может испугать многих людей, поэтому помните, что это не руководство и здесь не приводится конкретных рекомендаций относительно того, какое лекарство хорошее, а какое плохое. Мы выявляем необъективные методы, которые иногда применяются компаниями при исследованиях всех типов лекарств.

Салметерол – бронхолитическое средство. Принцип его действия основан на расширении воздухоносных путей, благодаря чему астматику становится легче дышать. В 1996 году то тут, то там начали появляться сообщения о том, что салметерол иногда начинает оказывать противоположное действие, вызывая так называемый «парадоксальный бронхоспазм», и только ухудшает самочувствие пациентов. Критики-дилетанты часто игнорируют такие сообщения, так как, по их мнению, они не имеют отношения к науке, но они поступают неправильно. Вовсе не означает, что сообщения о таких случаях не имеют никакой ценности, так как их возникновение часто свидетельствует о первых признаках появления проблемы (или неожиданно выявленной эффективности).

Производитель салметерола, компания GSK, решила расследовать ранние отчеты о негативном действии препарата и организовала рандомизированные исследования. В них состояние пациентов, пользовавшихся аэрозолем салметерола, сравнивалось с самочувствием пациентов, в ингаляторах которых было лекарство-плацебо, то есть без активных веществ. Первичная конечная точка исследования была предварительно определена как «смерть от остановки дыхания и опасные для жизни состояния». Вторичная конечная точка исследования – такие случаи, как смерть от астмы (подгруппа смертей от остановки дыхания), смерть по любым причинам и смерть от астмы и опасные для жизни состояния, – опять все собрано в одну кучу.

Для исследования предполагалось набрать 60 000 больных и понаблюдать за ними в течение 28 недель. Исследователи должны были встречаться с пациентами через каждые 4 недели, чтобы узнать о динамике и проблемах. На протяжении 6 месяцев этого 28-недельного периода исследователей попросили докладывать о любых серьезных отрицательных явлениях у больных, которые были им известны, однако они не искали такие явления специально.

Потом случилась темная история, о которой в подробностях рассказали на страницах журнала Lancet несколькими годами позднее Питер Лурие и Сидни Вольф, изучив документы Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ. В сентябре 2002 года внутренний Комитет по контролю за исследованиями устроил заседание, на котором просмотрел результаты по всем 26 000 пациентам, обследованным в ходе проверки. Судя по конечной первичной точке – «смерть от остановки дыхания и опасные для жизни состояния», – салметерол был хуже плацебо, хотя разница была не очень статистически значимой. То же самое можно было сказать и о «смертях от астмы». Комитет уведомил GSK о следующем: вы можете проверить правильность результатов на еще 10 000 пациентах, чтобы подтвердить догадку, или завершить исследования с «дальнейшей публикацией результатов в кратчайшие сроки». GSK выбрала последнее и представила внутренний отчет об анализе данных на одной из научных конференций, заявив, что он «незавершенный и неокончательный». В Управлении по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ забеспокоились и решили внести изменения в текст на этикетке лекарства, где теперь должно было содержаться упоминание о том, что препарат вызывает «небольшое, но значительное повышение количества случаев смерти от астмы».

С этого момента начинаются интересные вещи. GSK выслала статистику по исследованию в Управление, однако предоставленные расчеты были произведены не при помощи метода, указанного в плане исследования, предоставленного до начала работ, который предполагал, что общее количество случаев этих неблагоприятных событий должно учитываться за 28-недельный период исследований, когда такие события тщательно отслеживались, что вполне логично. Вместо этого GSK выслала цифры за весь 12-месячный период: и за 28 недель, когда неблагоприятные эффекты тщательно отслеживались, и за 6 месяцев после окончания исследования, когда поиск неблагоприятных событий активно не велся, поэтому они реже фиксировались в отчете. Это означает, что большое количество неблагоприятных состояний, имевших место в течение 28-недельного периода исследований, понизилось за счет данных более позднего периода, в результате чего проблема стала выглядеть гораздо менее значимой.

Если вы посмотрите на таблицу, приведенную в статье из журнала Lancet, вы увидите, как уловка GSK отразилась на данных. Не расстраивайтесь, если поймете не все. В таблице есть и простая, и сложная для понимания информация. «Относительный риск» описывает, насколько чаще у пациента возникло бы какое-либо событие (например, смерть), если бы он находился в группе, принимавшей салметерол, в сравнении с группой, которая получала плацебо. Так, значение относительного риска, равное 1,31, означает, что вероятность наступления этого события (например, смерти) на 31 % выше.

Цифры в скобках означают 95 %-й доверительный интервал. Если цифра за скобками, обозначающая относительный риск, это наша точечная оценка для измерения разницы в риске между двумя группами (салметерол и плацебо), то 95 %-й доверительный интервал говорит нам о том, насколько можно быть уверенным в этом результате. Статистики будут выстраиваться в очередь, чтобы дать мне пинка, если я все упрощаю, но по сути, если вы проводите тот же эксперимент, на тех же пациентах, в той же стране сотни раз, то все равно каждый раз будете получать немного разные результаты просто из-за действия фактора случайности. Но при совпадении в 95 случаях из 100 истинный относительный риск будет лежать где-то между двумя противоположными точками в 95 %-м доверительном интервале. Если вы знаете лучший способ объяснить это в трех словах, то мой адрес электронной почты вы найдете в конце книги.

GSK не уведомила Управление, какой именно набор результатов был передан. Только в 2004 году в госведомстве поинтересовались промежутком времени, за который были предоставлены результаты, и в фармацевтической компании ответили: за 12 месяцев. В Управлении остались недовольны ответом, однако это недовольство было выражено в вежливой форме: «Сотрудники нашего отдела предполагали, что будут высланы только данные за период 28 недель, так как именно 28-недельный период представляет интерес с точки зрения клинических испытаний». В госведомстве потребовали предоставить данные за период 28 недель и сказали, что вся информация, которую намереваются внести в инструкцию к лекарству, будет составлена на основе этих данных. При их изучении, как видите, картина эффективности лекарства становится куда более мрачной. Прошло два года после окончания испытаний, прежде чем их результаты были опубликованы в научных изданиях и изучены врачами. Также понадобилось много времени, чтобы наконец внести изменения в инструкцию к лекарству, где пациентам объяснялись результаты исследования.

Как подчеркнули Лурие и Вольф, из этой истории можно извлечь два интересных урока. Во-первых, у компании была возможность помешать распространению информации о негативных результатах и не дать дойти ей до пациентов и врачей, несмотря на то что производитель был хорошо осведомлен, что препарат был популярен и широко использовался на протяжении долгого периода времени (с подобным мы уже сталкивались ранее). И во-вторых, мы бы никогда не узнали обо всех этих событиях, если бы о деятельности Экспертной комиссии Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ не было хотя бы частично известно публике. Когда за проблемой следит много глаз, легче заметить скрытые подтасовки в данных. И с этим мы уже раньше сталкивались.

GSK написала письмо в журнал Lancet о том, что данные за 12 месяцев были единственными данными, проанализированными Комитетом по контролю за исследованиями, который является независимым от компании органом (исследования проводила КИО).17 В нем говорилось, что о рисках сообщалось незамедлительно, а врачам, выписывавшим салметерол, высылались письма в январе 2003 года, когда исследования были официально остановлены. Соответствующее информационное сообщение появилось на сайтах GSK и Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ, где говорилось о том, что препарат был проблемным лекарством.