 |
|
Послесловие: что случилось потом?
1. The citation here is, for obvious reasons, ‘personal communication’. The email from the academic continued: ‘From my perspective, I don’t think we should be anything but indignant!’
2. Davis C, Abraham J. Is there a cure for corporate crime in the drug industry? BMJ. 2013;346:f755.
3. Gale EAM. Post-marketing studies of new insulins: sales or science? BMJ. 2012;344:e3974.
4. Light DW, Lexchin JR. Pharmaceutical research and development: what do we get for all that money? BMJ. 2012;345:e4348.
5. Svensson S, Menkes DB, Lexchin J. Surrogate Outcomes in Clinical Trials: A Cautionary Tale. JAMA Intern Med. 2013;173(8):611612.
6. „JAMA, Integrity, Accessibility, and Social vs. Scientific Peer Review“. Emergency Medicine Literature of Note, Feb 26, 2013.
7. Abbasi, K. Blood on our hands: seeing the evil in inappropriate comparators. J R Soc Med. 2013 January;106(1): 1.
8. Inside Health, BBC Radio 4, January 2013.
9. Duijnhoven RG, Straus SMJM, Raine JM, de Boer A, Hoes AW, et al. (2013) Number of Patients Studied Prior to Approval of New Medicines: A Database Analysis. PLoS Med 10(3): e1001407. doi:10.1371/journal.pmed.1001407
10. Ioannidis JPA. How Many Contemporary Medical Practices Are Worse Than Doing Nothing or Doing Less? Mayo Clinic Proceedings. 2013 Aug;88(8):779-81.
11. Zarin DA, Tse T. Trust but Verify: Trial Registration and Determining Fidelity to the Protocol. Ann Intern Med. 2013;159(1): 65–67.
12. Rosenthal R, Dwan K. Comparison of randomized controlled trial registry entries and content of reports in surgery journals. Ann Surg. 2013 Jun;257(6):1007-15.
13. Zetterqvist AV, Mulinari S (2013) Misleading Advertising for Antidepressants in Sweden: A Failure of Pharmaceutical Industry Self-Regulation. PLoS ONE 8(5): e62609. doi:10.1371/journal. pone.0062609
14. Mintzes B, Lexchin J, Sutherland JM, Beaulieu M-D, Wilkes MS, Durrieu G, et al. Pharmaceutical Sales Representatives and Patient Safety: A Comparative Prospective Study of Information Quality in Canada, France and the United States. J Gen Intern Med. 2013 Apr 5.
15. http://dailycaller.com/2013/04/27/critics-see-conflict-ofinterestas-obama-admin-advises-doctors-on-prescriptions/
16. http://www.propublica.org/article/pay-to-prescribe-twodozendoctors-named-in-novartis-kickback-case
17. Bosch X, Hernandez C; Pericas JM, Doti P. Ghostwriting Policies in High-Impact Biomedical Journals: A Cross-Sectional Study. JAMA Intern Med. 2013;173(10):920–921.
18. Nancarrow, CM. Editorial Policies to Ensure Honesty and Transparency: Comment on „Ghostwriting Policies in HighImpact Biomedical Journals: A Cross-Sectional Study“. JAMA Intern Med. 2013;173(10):921–922.
19. Persaud N. Questionable content of an industry-supported medical school lecture series: a case study. J Med Ethics. doi:10.1136/ medethics-2013-101343
20. India’s poor duped into clinical drug trials. Economic Times, 7th July 2013.
21. Vedula SS, Li T, Dickersin K. Differences in Reporting of Analyses in Internal Company Documents Versus Published Trial Reports: Comparisons in Industry-Sponsored Trials in Off-Label Uses of Gabapentin. PLoS Med. 2013 Jan 29;10(1):e1001378.
22. Sample, Ian. Big pharma mobilising patients in battle over drugs trials data. Guardian, 21st July 2013.
23. http://www.alltrials.net/2013/responses-to-leaked-memo/
24. Huser V, Cimino JJ (2013) Linking ClinicalTrials.gov and PubMed to Track Results of Interventional Human Clinical Trials. PLoS ONE 8(7): e68409. doi:10.1371/journal.pone.0068409
25. Schroll JB, Bero L, G0tzsche PC. Searching for unpublished data for Cochrane reviews: cross sectional study. BMJ 2013;346:f2231.
26. Wieseler B, McGauran N, Kerekes MF, Kaiser T. Access to regulatory data from the European Medicines Agency: the times they are a-changing. Syst Rev. 2012 Oct 30;1:50.
27. Little RJ, D’Agostino R, Cohen ML, Dickersin K, Emerson SS, Farrar JT, et al. The Prevention and Treatment of Missing Data in Clinical Trials. N Engl J Med. 2012; 367:1355–1360.
28. Mathieu S, Chan A-W, Ravaud P (2013) Use of Trial Register Information during the Peer Review Process. PLoS ONE 8(4): e59910. doi:10.1371/journal.pone.0059910
29. Prayle AP, Hurley MN, Smyth AR (2012) Data from: Compliance with mandatory reporting of clinical trial results on Clinical-Trials.gov: cross sectional study. Dryad Digital Repository. doi:10.5061/dryad.j512f21p
30. Simmonds MC, Brown JVE, Heirs MK, Higgins JPT, Mannion RJ, Rodgers MA, et al. Safety and Effectiveness of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein-2 for Spinal Fusion: A Meta-analysis of Individual-Participant Data. Ann Intern Med. 2013;158(12):877–889.
[1]Вместо разработки новых методов исследований для поиска ответа на вопрос, могут ли люди осознанно предсказывать будущее, Бем просто провел несколько классических экспериментов по психологии, только изменил порядок действий. Так, например, он осуществил хорошо известный опыт по изучению влияния подсознания на осознанный выбор: людям показывают два зеркальных изображения одной и той же картинки и просят выбрать ту, которая им больше нравится, но перед тем как они скажут свое конечное слово, им в течение долей секунды демонстрируют какое-нибудь неприятное изображение, спрятанное под одной из картинок. При обычном ходе такого опыта демонстрация скрытого изображения заставляла людей реже выбирать ту картинку, под которой оно было спрятано. В исследовании Бема неприятные изображения показывались уже после того, как испытуемый выбирал понравившуюся ему картинку. Как бы это ни звучало неправдоподобно, но Бем обнаружил, что и тогда демонстрация скрытых образов все равно оказывала влияние на выбор подопытных.
[2]Иэну Чалмерсу был пожалован рыцарский титул за создание организации Cochrane Collaboration. Будучи очень практичными людьми, исследователи из компании захотели узнать, была ли какая-нибудь реальная польза от полученного звания, поэтому было решено провести исследования по методу случайной выборки. Будет ли наблюдаться разница в количестве откликов на письма в зависимости от подписи. «Иэн Чалмерс» или «сэр Иэн Чалмерс» – как лучше? Была создана простая система: перед отправкой часть наугад выбранных писем была подписана «сэр Иэн Чалмерс», а другая – просто «Иэн Чалмерс». Затем исследователи сравнили количество полученных ответов на каждое из посланий, подписанных двумя разными способами. Оказалось, что приставка «сэр» вообще не оказала на людей никакого воздействия. Это исследование было опубликовано полностью, несмотря на получение негативных результатов, в журнале Королевского общества медицины, и это вовсе не несерьезный предмет исследования. В медицине встречается много людей, обладающих титулом рыцаря. Многие готовы на ряд сомнительных и даже опасных вещей, чтобы увеличить шансы получения заветной регалии. Большинство думает: «Если бы у меня был рыцарский титул, люди воспринимали бы все мои идеи более серьезно». Работа была озаглавлена «Да, сэр. Нет, сэр. Без разницы, сэр».56 После ее прочтения вы можете снизить уровень ваших амбиций.
[3]Составление простого списка исследований важно и по другим причинам, включая ту, которую называют «двойная публикация». Британский анестезиолог Мартин Трамер сделал обзор эффективности для препарата от тошноты ондансетрона и заметил, что многие данные воспроизводятся. При более близком изучении оказалось, что многие исследования проводились в разных местах, а потом результаты по ним комбинировались и сводились в одном из центров по проведению исследований.81 Однако результаты по многим отдельным пациентам переписывались снова и снова, комбинировались с другими данными в разных научных статьях. Данные, представлявшие лекарство в лучшем виде, дублировались чаще, чем те, которые выглядели менее впечатляющими. В целом все это вело к завышению эффективности лекарства на 23 %.
[4]Если читателю интересно, то данная проблема была освещена в моей предыдущей книге «Обман в науке».
[5]Для некоторых описание может показаться слишком сложным, но я его все же приведу. Вот как было выведено правило n/3, если вас интересует статистика. Например, вы съели несвежего цыпленка недельной давности. Вероятность того, что вы умрете, составляет 0,2, поэтому вероятность остаться в живых – 0,8, то есть 1–0,2. Если у нас два случая – я съел несвежего цыпленка дважды, – тогда вероятность не умереть меньше и составляет 0,8 x 0,8 или 0,64, поэтому шансы наступления моей скорой смерти возрастают с каждый съеденным несвежим цыпленком. Если я съем тухлого цыпленка n раз, вероятность того, что я не умру – 0,8^n, или, возвращаясь к уравнению, откуда было взято значение 0,8, – (1–0,2)^n, или в общем – (1 – риск)^n. Теперь давайте посмотрим в телескоп с другого конца. Мы хотим знать максимально возможный риск свершения события, которое равноценно отсутствию какого-либо события, после n наблюдений (или съеденных несвежих цыплят) с максимальной погрешностью 5 %. Если попытаться выразить то же самое при помощи уравнения, то можно сказать, что (1 – риск)^n = 0,05, или, поскольку нам интересен не (1 – риск), а (1 – максимальный риск), лучше написать так: (1 – максимальный риск)^n = 0,05. Теперь нам нужно перестроить уравнение, чтобы узнать максимальный риск при известном n. Вычисления будут следующими: 1 – максимальный риск = 0,05^(n/1), и для n выше 30 он приблизительно такой же, как и 1 – максимальный риск = 1 – (n/3). Мы уже подошли к цели: уберите по минусу с обеих сторон и получите максимальный риск = n/3. Возможно, проведенные вычисления выглядят сложнее, чем обычный урок математики в исполнении известной телеведущей Кэрол Фордерман, однако считать таким образом более полезно. «Я никогда не встречал хорошего южноафриканца» – расистская песня о расистах. Теперь вы знаете, что надо спросить: «А скольких ты встретил в своей жизни?»
[6]Для тех, кого очень интересует данный вопрос, могу привести подробности. Международное общество по выпуску лекарственных бюллетеней, в которое входят ученые и фармацевты, выпускающие информативные сводные обзоры данных для врачей, на протяжении пяти лет проводило кампанию для получения доступа к так называемому «Сигналу», вестнику ВОЗ, в котором приводился отчет по вопросам безопасности лекарств, возникавшим после анализа первоначальных, необработанных данных историй болезней. ВОЗ постоянно отказывала в предоставлении доступа, настаивая, что только национальные ведомства здравоохранения могут видеть такие документы, однако в 2012 году организация изменила свое мнение и теперь планирует расширить возможности независимых групп. К сожалению, на этом сага не заканчивается. У фармацевтических компаний по-прежнему есть право раньше всех остальных ознакомиться с черновиком документа, «прочитать его и сделать комментарии к нему» до публикации. «Сигнал» – просто издание, где приводятся результаты исследований, а не отдельные истории болезней индивидуальных пациентов, хранящиеся в так называемой VigiBase, которая продолжает оставаться закрытой для исследователей. К данным пациентов из США и Великобритании получить доступ проще, а вот в Евросоюзе, как и следовало ожидать, подобного рода информацию получить сложно. Вы можете найти больше информации в пресс-релизе ISDB и на сайте.37
[7]Было ли это ошибкой? Сами по себе «нормы прозрачности» слабы и запутанны: например, они не дают крайних сроков для отчетности. ЕМА выразило жесткий протест, когда отчет организации HAI был опубликован в 2010 году. Вы ошибаетесь, говорилось там: группы пациентов говорят нам о своем спонсировании, они не говорят об этом народу, так же как и мы. Я думаю, будет честным сказать о том, что это является показательным для подхода ЕМА к прозрачности в более широком смысле этого слова. Единственным, что заставило эти организации заявить о своем спонсировании, был призыв организации HAI и ее вопросы об этом. Это свидетельствует о силе замешательства как инструменте государственной политики.
[8]Еще одной причиной является то, что судебные дела создают прецеденты, и в будущем в случае обвинения компании, ее будет гораздо проще побороть. Из-за этого компании улаживают всё до того, как дело попадет в суд, когда есть мнение, что результат может оказаться против компании – это означает, что они контролируют юридический общественный дискурс, а также научный общественный дискурс. Статья на эту тему, названная «Почему обманщики выигрывают», является самой цитируемой в юридической академии.79
[9]В «Британском медицинском журнале», чтобы взять всего три примера за последние несколько месяцев, вы бы могли прочитать передовицу на тему корпоративного криминала в фармацевтике2, или продолжительный анализ от именитого профессора, занимающегося диабетом, о том, были ли несколько исследований инсулина «маркетингом» или все-таки исследованиями3, или статью, где доказывают, что мы побуждаем компании разрабатывать новые лекарства, имеющие очень малое количество новых преимуществ4, и так далее. В марте 2013 года было выпущено превосходное подведение итогов вреду, наносимому пациентам благодаря нашей сверхдоверчивости к суррогатным результатам – больше, чем к результатам, которые являет нам жизнь, таким результатам, как смерть – клинического исследования.5 Проблема испытаний, сравнивающих новые лекарства с безнадежными старыми средствами для получения впечатляющих результатов, продолжает широко обсуждаться учеными как онлайн6, так и в научной литературе7. Эта практика важна: она порождает неинформативные факты, но также подвергает участников испытания ненужному вредному воздействию. В одной передовице, за которой шло исследование по этой теме, было недвусмысленно сказано: «В 56 из 63 испытаний, в которых задействованы больные с острым ревматоидным артритом, потенциально действенные варианты лечения были скрыты от 9224 из 13 095 пациентов в произвольно выбранных контрольных группах. Почему? Потому что известно, что плацебо неэффективно использовать для контроля». Заголовок этой передовицы необычайно прямо говорил о воздействии на уход за пациентами: «Наши руки в крови: увидим зло в неподобающих сравнениях». Официальным ответом Английской ассоциации фармацевтической промышленности было то, что индустрия регулируется надлежащим образом.8 Все остальные милостиво продолжили информативную дискуссию об устранимых дефектах в структуре и анализе клинических испытаний.
Остается проблема слишком мелких и кратких испытаний лекарств. В статье от марта 2013 года в журнале PLoS Medicine дается безжалостная статистика. Репрезентативный образец включал 200 недавно утвержденных лекарств, каждое из них до утверждения в среднем опробовалось всего на 1708 людях, а каждое из пяти лекарств при долгосрочном применении не смогло соответствовать рекомендованной инструкции.9 Эти инструкции, если выразиться ясно, сами по себе слабы, и требуется, чтобы при применении лекарств отслеживались 300 человек более полугода: поскольку эффективность по долгосрочным результатам попросту неадекватна.
Помимо этого пациенты продолжают страдать от элементарного отсутствия некоторых научных работ: статья, опубликованная в августе 2013 года, поясняет, что для половины всех рекомендаций в современной основной инструкции по кардиологии уровень информативности имеет оценку «С»10. Это поразительно мало для одной из крупнейших специализаций в медицине.
В июле 2013 года команда, ведущая сайт ClinicalTrials.gov, опубликовала влиятельную статью-мнение в журнале Annals о вреде, приносимом неослабевающей проблемой с испытаниями: их изначальные результаты перевираются.11 В статье, написанной на один месяц раньше, рассматривали испытания в хирургии, и выяснилось, что половина не была зарегистрирована до начала, тогда как половина всех первичных результатов была переиначена, пропущена или изменена.12
Примечательно, что ни одна из этих статей не привлекла значительного внимания прессы, а это иллюстрирует одну ясную причину, по которой такие вопросы остаются нерешенными.
Создано много шумихи и приложено много усилий к написанию газетных историй о каждом отдельно взятом «кровавом хирурге», но нет никаких сомнений, что благодаря терпимости к недостаточной информации – которая тихо подрывает качество решений в клиниках по всему миру – мы допускаем вполне избегаемые страдание и смерть, которые не сравнятся с вредом, наносимым отдельно взятым лицом. Дискуссия этой проблемы занимает немного времени, поскольку требуются фоновые знания о том, как создаются и используются факты; чтобы на этот предмет обрушился праведный гнев, потребуется гораздо больше времени и воображения, чем в случае с «плохим хирургом, калечащим пациента».
Также продолжилось исследование по субъективному распространению информации посредством маркетинга, как и предполагалось, несмотря на неправдоподобное отрицание со стороны индустрии. В одной статье от мая 2013 года – так получилось, что она лежит на моем рабочем столе – выяснилось, что 34 % всей индустриальной рекламы Швеции нарушало кодекс профессиональной этики.13
В апреле 2013 года была опубликована статья в Journal of General International Medicine с отчетом об опросе 255 врачей из четырех разных стран, где описывались 1692 визита медицинских торговых представителей.14 Менее чем в 2 % случаев давалась «минимальная адекватная информация о безопасности», и только в 6 % случаев упоминались серьезные неблагоприятные последствия, хотя в 45 % случаев реклама лекарств имела «изнанку». В том же месяце на президента Барака Обаму напустились с критикой за инициативу о «Научном разъяснении». Это новый проект, разработанный для параллельного ведения с системой «торговых медицинских представителей» (называемый «детализация» в США): клинические консультанты посещают врачей, медсестер и фармацевтов, распространяя несубъективную краткую информацию о том, какое лечение было самым лучшим. Генеральный исполнительный директор Pfizer Иан Рид сказал – без тени иронии, – что проект о научном разъяснении был разбазариванием народных денег, потому что у правительства появляется «конфликт интересов», когда оно распространяет информацию среди клинических консультантов.15
Истории от изобличителей о незаконных получениях денег и агрессивном маркетинге продолжаются в том же стиле в том же месте.16 В статье в мае 2013 года было выявлено, что менее 6 % биологическо-медицинских журналов имели методику выявления и ответных действий на литературное «рабство».17 Если вы прочитаете сопутствующую статью-мнение, несмотря на то, что она идет следом за платным доступом к информации, что пресекает популярную дискуссию во всей науке, вы найдете там все аргументы из этой книги.18 И это не потому, что все друг друга копируют: это потому что данные проблемы являются доминирующими и ежедневно обсуждаются за кулисами.
В журнале Journal of Medical Ethics в июне 2013 года приведено очаровательное описание проплаченной индустрией серии лекций по наркотику, прописанному в целях облегчения боли – содержание под вопросом, конфликты интересов не заявлены и так далее. Курс был прекращен только поле того, как в медицинской школе начались протесты.19 Старшие преподаватели медицинских институтов должны помнить, что действия такого рода со стороны младшего состава являются рискованными, смелыми и приносят пользу пациентам.
В июне 2013 года вышла выдающаяся статья в JAMA, International Medicine , написанная изобличителем, который лично был вовлечен в «торговлю болезнями», не просто в научной литературе, а также напрямую, среди людей, создавая статьи для ежедневных потребительских журналов в супермаркетах.
«„Низкий Т“» (низкий уровень тестостерона, так называемый гипогонадизм) широко известен в наши дни. Продажи препаратов замещения тестостерона (TRT) для „Низкого Т“ увеличились больше чем в 2 раза с 2006 года, и ожидается увеличение в три с лишним раза к 2017 году, согласно прогнозам мировых специалистов-аналитиков. Движущей силой этих продаж является хитроумный маркетинг: пытаются определить низкий уровень тестостерона как заболевание, которое нужно лечить с помощью TRT. Я знаю об этом, потому что, будучи профессиональным писателем медицинских текстов, пытался донести эту мысль через СМИ как до терапевтов, так и до потребителей».
Проблемы урегулирования испытания в развивающихся странах по-прежнему широко обсуждаются, хотя в Великобритании в меньшей степени. В июле 2013 года в индийской газете Economic Times (вероятно, вы никогда о ней не слышали, но у нее 800 000 читателей) написали: «Многие отчаявшиеся и бедные люди в Индии неразумно принимают участие в клинических испытаниях лекарств, проводимых индийскими и мировыми компаниями и являющихся источником заработка для нерегулируемых исследовательских организаций».20
Я бы мог продолжить. Только предположение того, что эти факты являются историческими и долгоиграющими, абсурдно и еще опасно для Английской ассоциации фармацевтической промышленности. Нам нужно признать, что эти проблемы существуют, чтобы мы могли работать над ними – вместе или врозь.