 |
|
Лечение когнитивных расстройств.
Оптимальное ведение больных с когнитивными нарушениями предусматривает [13, 14, 31]:
-раннее выявление когнитивных нарушений;
-определение их характера и степени тяжести, установление нозологического диагноза;
-динамическое наблюдение за больным;
-раннее начало лечения с применением, по возможности, патогенетической терапии;
-длительность и непрерывность проводимой терапии;
-лечение сопутствующих неврологических, психических и соматических расстройств
- медицинская, социальная и профессиональная реабилитация
Выбор терапевтической тактики, во многом, определяется выраженностью когнитивных нарушений. На стадии деменции, при основных её нозологических формах, хорошо зарекомендовали себя ацетилхолинергические и глютаматергические препараты (см. Таблица 8). Применение данных препаратов (донепезил, ривастигмин, галантамин, ипидкарин, мемантин) способствует уменьшению выраженности когнитивных нарушений, нормализации поведения, повышения адаптации в повседневной жизни, что, в конечном итоге, приводит к повышению качества жизни пациентов и их ближайшего окружения. В то же время эффект ацетилхолинергических препаратов является, по преимуществу, симптоматическим, то есть влияние данной терапии на темпы прогрессирования патологического процесса менее существенно. Вероятно, именно этим объясняется отсутствие успеха применения ацетилхолинергических препаратов на стадии недементных лёгких и умеренных когнитивных нарушений. По данным международных исследований заболеваемость деменцией на фоне применения ацетилхолинергических препаратов у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями была приблизительно такой же, как и на фоне плацебо [55, 56]. Перспективы применения глютаматергического препарата мемантин при когнитивных нарушениях, не достигающих степени деменции, нуждаются в дальнейших исследованиях.
Таблица 8. Показания, противопоказания и побочные эффекты ацетилхолинергической терапии (донепезил, ривастигмин, галантамин, ипидакрин)**
| Показания | Абсолютные противопоказания | Относительные противопоказания | Побочные эффекты* |
| БА Сосудистая деменция Смешанная деменция Деменция с тельцами Леви Деменция при болезни Паркинсона Пост-травматическая деменция | Заболевания печени | Синдром слабости синусового узла Брадикардия (ЧСС менее 55 в минуту). Тяжёлая бронхиальная астма Обострение язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки Неконтролируемая эпилепсия Почечная недостаточность | Головокружение Тошнота Рвота Диарея Анорексия Потеря веса |
* - отмечаются у 10-15% пациентов. Проходят при уменьшении дозы или отмене препарата.
** - мемантин относится к другой фармакологической группе (обратимый блокатор NMDA-рецепторов). Он имеет те же показания. Допустимо и целесообразно комбинированное использование мемантина и какого-либо ингибитора ацетилхолинэстеразы. Противопоказания к назначению мемантина – эпилепсия и почечная недостаточность. Побочные эффекты крайне редки.
В связи с вышесказанным, приоритетным в лечении пациентов с лёгкими и умеренными недементными когнитивными нарушениями остаётся нейропротективная терапия, которая замедляет прогрессирование патологического процесса и может уменьшать заболеваемость деменцией. К настоящему времени наиболее убедительные подтверждения нейропротективного действия получены в отношении сосудистого и метаболического препарата танакан. Данный препарат обладает наиболее выгодным для профилактики когнитивных нарушений и деменции фармакологическим профилем, так как сочетает в себе сразу несколько важных механизмов действия. Действующими веществами танакана являются флавоноидные гликозиды и терпеновые лактоны. Препарат оказывает комплексное антиишемическое, нейропротективное, антиоксидантное и ноотропное действие.
Механизм действия танакана. Препарат обладает вазорегуляторным действиемна артерии, вены и капилляры. Флавоноидные гликозиды, которые являются одними из основных действующих веществ танакана, обладают способностью ингибировать фермент фосфодиэстеразу. Это приводит к накоплению в гладкомышечных клетках артериол циклического гуанидин монофосфата (цГМФ) и к снижению тонуса артериол с увеличением кровотока в микроциркуляторном русле. Обратное действие обусловлено снижением под воздействием Танакана активности КОМТ (катехол-орто-метил-трансферазы) – фермента, расщепляющего катехоламины. Их накопление приводит к обратному эффекту. Путем влияния на эндотелий сосуда Танакан способтвует, в зависимости от ситуации, высвобождению эндотелиальных факторов (NO, PgI2), расширяющих его просвет, или же наоборот его сужающих (ФАТ, эндотелин). В некоторых исследованиях было отмечено, что танакан в большей степени влияет на спазмированные или склерозированные артериолы, не вызывая эффекта обкрадывания [26, 28].
Рядом исследователей предполагается также антиагрегантный эффект танакана, что связывается с действием других активных веществ - гинкголидов. Последние ингибируют фактор активации тромбоцитов, уменьшая их агрегацию, а также агрегацию эритроцитов. Тем самым танакан улучшает реологические свойства крови, препятствуют тромбообразованию и выделению повышающих тонус гладкомышечной мускулатуры медиаторов [28, 48, 81].
Активностью входящего в состав терпеновых лактонов билобалида обусловлено влияние танакана на клеточный метаболизм. Под воздействием билобалида повышается утилизация клеткой кислорода и глюкозы, происходит восстановление аэробного гликолиза, накапливается АТФ и гликоген.
Многочисленные экспериментальные исследования посвящены воздействию танакана на процессы перекисного окисления липидов и подтверждают его антиоксидантное действие [45, 53, 57, 78, 79, 80]. Антиоксидантные свойства лежат в основе нейропротективного действия танакана при ишемическом и гипоксическом повреждении тканей. Процессы перекисного окисления липидов также играют ключевую роль в патогенезе гибели нейронов при дегенеративных заболеваний головного мозга и при возрастной инволюции.
К другим обсуждаемым механизмам действия танакана относится влияние действующих ингредиентов данного препарата на нейромедиаторные процессы. В экспериментальных условиях было показано, что препарат усиливает высвобождение из пресинаптических терминалей и ингибирует обратный захват биогенных аминов, что должно способствовать нормализации эмоционального состояния пациентов. Также есть данные, что танакан усиливает чувствительность постсинаптических мускариновых рецепторов к ацетилхолину. Роль ацетилхолина в процессах внимания и памяти хорошо известна из экспериментальных и клинических данных. В частности, нарушения памяти и внимания при БА связываются, в основном, с дефицитом ацетилхолинергической медиации [52, 74, 83].
Клинические исследования танакана. В клинической практике для лечения когнитивных нарушений различной степени выраженности танакан успешно используется в течение последних нескольких десятилетий. Эффективность данного препарата в отношении уменьшения выраженности когнитивных расстройств была убедительно доказана в серии двойных слепых плацебо контролируемых исследований у пациентов с БА лёгкой и умеренной выраженности, сосудистой и смешанной деменцией, при недементных (лёгких или умеренных) когнитивных нарушениях в пожилом возрасте [11, 32, 37, 49, 50, 51, 57, 89]. По некоторым данным, симптоматический эффект танакана при деменции сопоставим с эффектом терапевтических доз ингибитора ацетилхолинэстеразы донепезила, который на сегодняшний день является одним из самых часто назначаемых в мире анти-дементных препаратов [63].
Основанием для исследований эффективности танакана при наиболее распространенной форме деменции у пожилых - БА - послужили данные об антиоксидантных и нейромедиаторных эффектах данного препарата. По данным B.Hofferberth [51] танакан в дозе 240 мг в сутки в течение 3 месяцев способствует улучшению памяти, внимания, скорости психомоторных реакций, нормализации настроения и сна, оптимизации биоэлектрической активности головного мозга. Положительное влияние терапии было отмечено уже через 4 недели от начала лечения. Сходные результаты были представлены в работе W.Weitbrecht [87].
Ряд исследований был посвящён применению танакана при сосудистой деменции. Препарат применялся в дозах 120-240 мг/сут в течение периода от нескольких недель до одного года. Эффективность терапии оценивалась с помощью нейропсихологических методов исследования, формализованных поведенческих шкал, шкал оценки выраженности субъективных симптомов (головная боль, головокружение, нарушение сна и др.), а также по данным количественного анализа электроэнцефалограммы [50, 75, 59]. Положительный эффект терапии был зафиксирован в отношении когнитивных функций, что проявлялось в сферах памяти, внимания, обработки информации при запоминании. Электрофизиологические методы исследования выявили увеличение функциональной активности нейронов головного мозга под влиянием проводимой терапии. Кроме того, отмечалось значительное улучшение самочувствия больных. После лечения достоверно уменьшалась выраженность таких субъективных симптомов как головная боль, головокружение, шум в голове, быстрая утомляемость и др. [50, 75].
Эффективность танакана при первичной дегенеративной и сосудистой деменции лёгкой и умеренной выраженности была подтверждена в работе Le Bars и соавт., 1997. Было показано, чтопрепарат безопасен в применении и обладает способностью стабилизировать когнитивный дефицит при наиболее распространённых в пожилом возрасте нозологических формах деменции [59].
Большое внимание врачей и исследователей уделяется перспективам использования танакана в терапии лёгких и умеренных когнитивных нарушений в пожилом возрасте. Особенно важно отметить, что на фоне длительного применения танакана у данной категории пациентов отмечается замедление темпа прогрессирования когнитивных расстройств, что отдаляет наступление деменции. Об этом свидетельствует, в частности, результаты исследования EPIDOS, в котором принимали участие 7598 женщин старше 75 лет. В ходе данного исследования было показано, что пожилые женщины, длительное время применяющие танакан, характеризовались более медленным темпом прогрессирования когнитивных нарушений, по сравнению с теми пациентками, которые принимали другие сосудистые препараты или не лечились [35]. Важно отметить, что, будучи натуральным и безопасным препаратом, танакан может использоваться в течение длительного периода времени без какого-либо риска для здоровья пациентов. Побочные эффекты терапии танаканом, которые были отмечены как зарубежными, так и отечественными исследователями - это лёгкие диспепсические явления, усиление головной боли и головокружения, аллергические реакции. В целом, данные нежелательные явления отмечаются крайне редко (менее 1% случаев).
В настоящее время продолжаются международные длительные исследования роли танакана в первичной и вторичной профилактике деменции с участием большого количества пациентов. Так, во Франции продолжается обширное исследование (GuidAge) с участием 2800 пациентов, которое планируется завершить к 2010 году. В США также проводится аналогичное исследование (GEM) с участием 3000 пациентов, которое планируется завершить к 2009 году.
Эффективность танакана в отношении лёгких и умеренных когнитивных нарушений изучалась в серии отечественных исследований [9, 11, 32, 89]. В частности, нами недавно было завершено мультицентровое, открытое, несравнительное, проспективное исследование эффективности танакана при легких и умеренных когнитивных нарушениях сосудистой, дегенеративной и смешанной (сосудисто-дегенеративной) этиологии. Пациенты получали танакан в дозе 240 мг/сутки в течение 6 месяцев. На фоне данной терапии отмечалось статистически достоверное улучшение когнитивных функций. Выявлено снижение выраженности когнитивных нарушений в целом, улучшение внимания, памяти, речевых и психомоторных функций. При этом статистически значимые изменения показателей нейропсихологических тестов были выявлены уже к 12 неделе от начала терапии, а в дальнейшем продолжали нарастать по выраженности. В нашем исследовании эффективность танакана была продемонстрирована на общем массиве пациентов, куда входили как сосудистые пациенты, так и пациенты с начальными признаками дегенеративного процесса. Такой профиль эффективности и хорошая переносимость позволяет широко назначать танакан при когнитивных расстройствах различной этиологии. Учитывая полученные нами данные, длительность курса лечения танаканом должна составлять не менее 3 месяцев. Целесообразным представляется длительное назначение данного препарата. [11, 89].
В нашей стране эффективность танакана при хронических формах сосудистой мозговой недостаточности исследовались в большом числе открытых клинических испытаний. В общей сложности в них приняли участие 485 пациентов. Эффективность танакана оценивалась по формализованным клиническим шкалам и опросникам, с помощью которых давалась количественная оценка субъективных и объективных неврологических симптомов, когнитивных, эмоцонально-аффективных и поведенческих нарушений. Кроме того, в ряде исследований использовались нейропсихологические методы, электроэнцефалография, реоэнцефалография, ультразвуковая допплерография и каппиляроскопия сосудов бульбарной коньюктивы. Танакан назначался в дозах 120-160 мг/сут в течение 60-90 дней. В большинстве работ было показано благоприятное воздействие танакана на самочувствие больных. Уменьшалась выраженность когнитивных и эмоционально-аффективных нарушений. Было отмечено улучшение мозговой гемодинамики и оптимизация биоэлектрической активности головного мозга. Выраженность благоприятного эффекта лечения зависела от исходной тяжести состояния, что указывает на целесообразность наиболее раннего назначения танакана [2, 3, 8, 16, 17, 22, 23, 26, 27, 28].
Таким образом, положительный эффект танакана при хронических формах сосудистой мозговой недостаточности, лёгких и умеренных когнитивных нарушениях иной этиологии и на начальных стадиях дементирующего процесса был полностью подтвержден с учётом всех современных требований «доказательной медицины». Ноотропный эффект танакана проявлялся, прежде всего, в сферах внимания и памяти. Следует отметить, что данные когнитивные сферы являются наиболее уязвимыми при сосудистой мозговой недостаточности, что объясняется возникновением гипоперфузии в глубинных отделах белого вещества головного мозга и базальных ганглиев с формированием синдрома "разобщения" лобных долей головного мозга и подкорковых образований. Результатом "разобщения" является вторичная дисфункция лобной коры, к симптомам которой относятся брадифрения, нарушения регуляции произвольной деятельности, психомоторных функций, вторичные расстройства памяти, а также симптомы депрессии [31].
Заключение
Своевременная диагностика и выбор правильной терапевтической тактики способны существенно задержать прогрессирование когнитивных нарушений и наступление деменции. Это, в конечном итоге, способствует улучшению качества жизни пожилых лиц и их родственников и уменьшению расходов общества, связанных с деменцией. Необходимо учитывать, что когнитивные расстройства являются междисциплинарной медико-социальной проблемой. Предположительное выявление когнитивных нарушений должно производиться при помощи простейших скрининговых нейропсихологических шкал и начинаться уже на амбулаторном приеме участковыми врачами и врачами общей практики, а также лечащими врачами в стационарах лечебно-диагностического и реабилитационного профиля. Эти врачи направляют пациентов к неврологу, психиатру, психоневрологу, гериатру, или в специализированные центры, клиники, кабинеты для ведения больных с когнитивными расстройствами. В этих специализированных центрах таких пациентов должны вести специалисты, специально подготовленные по проблеме когнитивных нарушений. В задачи ведения больных на этом этапе должна входить также организация медико-социальной помощи пациентам и их родственникам. Только при условии междисциплинарного взаимодействия, своевременной диагностики когнитивных нарушений врачами разных специальностей и назначения адекватной терапии можно добиться повышения качества жизни пожилых пациентов, позволяя отсрочить, а иногда и предотвратить развитие зависимости от окружающих.
Литература
1. Артемьев Д. В., Захаров В. В., Левин О. С., Преображенская И. С., Яхно Н. Н. Старение и нейродегенеративные расстройства: когнитивные и двигательные нарушения в пожилом возрасте. – М., 2005., 48 с.
2. Астапенко А.В., И.П.Антонов, В.Б.Шалькевич, Г.И.Овсянкина. Применение танакана в неврологической практике. //Жур.Медицинские новости. –Минск. –1999. -№ 1-2. –С.32-33.
3. Гаврилова С.И., И.В.Колыхалов, И.М.Милопольская, М.А.Морозова, Н.Д.Селезнева. Танакан в лечении начальных проявлений церебрально-сосудистой недостаточности. //Клиническая геронтология. –1995. -№ 4. –С.22-23.
4. Дамулин И.В. Актуальные вопросы нейрогериатрии в практике терапевта / Методические рекомендации для врачей общей практики. – М., 2004., 23 с.
5. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. // Под ред. Н.Н.Яхно. –М. –2002, 86 с.
6. Дамулин И. В. Легкие когнитивные нарушения // Consulium medicum. – 2004. – Том 6, № 2. – С. 149 –153.
7. Дамулин И. В., Захаров В. В., Яхно Н. Н. Когнитивные нарушения: дифференциальная диагностика и методы лечения. Методические рекомендации. М., 2000., 44 с.
8. Дзяк Л.А., В.А.Голик, И.В.Рожкова. Опыт использования танакана в лечении церебральных ишемий, обусловленных патологией магистральных артерий головы в послеоперационном периоде. Материалы научно-практического симпзиума «Танакан».-Киев. –1997. –Тезисы докладов. –С.5-6.
9. Захаров В.В. Применение танакана в нейрогериатрической практике. // Неврологический журнал. -1997. -Т.5. -С.42-49.
10. Захаров В. В. Возрастные когнитивные нарушения. Под ред. Н. Н. Яхно. – М., 2004., 12 с.
11. Захаров В. В., Коберская Н. Н., Чарвей А., Локшина А. Б. Влияние терапии препаратом танакан на когнитивные функции у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией // Российская конференция с международным участием “Когнитивные расстройства: современные аспекты диагностики и лечения”. – Москва. – 13-15 декабря 2005 г. – Тезисы докладов. – С. 55 – 56.
12. Захаров В. В., Ярославцева Н. В., Яхно Н. Н. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона // Неврологический журнал. – 2003. – N 2. – С. 11-16.
13. Захаров В. В., Яхно Н. Н. Диагностика деменции. Методические рекомендации // М., 2004., 16 с.
14. Захаров В. В., Яхно Н. Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей. - М., 2005., 71 с.
15. Захаров В. В., Яхно Н. Н. Нарушения памяти. // Москва: ГеотарМед. – 2003. – С. 110-111.
16. Кузнецова С.М., И.И.Глазовская. Применение танакана для нейрофармакологической реабилитации больных, перенесших инсульт. //Материалы научно-практического симпзиума «Танакан».-Киев. –1997. –Тезисы докладов. –С.7-8.
17. Лазебник Л.Б., С.Б.Маличенко, Ю.В.Конев. Танакан в лечении начальных проявлений сосудисой деменции в инволюционном периоде. //Научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни». –М. –1996. –Тезисы докладов. –С.119.
18. Левин О. С. Клинико-магнитнорезонансно-томографическое исследование дисциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. – М., 1996.
19. Локшина А. Б. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисцисциркуляторной энцефалопатии // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. – М., 2005, 138 с.
20. Лурия А. Р. Высшие корковые функции. // М.: Академический проект. – 2000. – С. 357- 383.
21. Лурия А. Р. Основы нейропсихологии. // М.: Академия. – 2002. – 381 с.
22. Малахов В.А., Е.В.Кочуева. Сравнительная эффективность винпоцетина и танакана (EGb 761) при монотерапии больных с начальными формами сосудистых заболеваний головного мозга. //Фармакологiчний вiсник. –Киев. –грудень 1997. –С50-52.
23. Малыгин В.Л., В.А.Жеребцова, Е.А.Атлас. //Танакан в терапии церебральных сосудистых расстройств у лиц, подвергшихся действию малых доз радиации. //6-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». –М. –1999. –Тезисы докладов. –С.99.
24. МКБ – 10. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10 пересмотр // ВОЗ, Женева (М.: Медицина по расп. МЗиМП РФ). – 1995. – Т. 1. – С. 320, 315, 510-511.
25. Мхитарян Э. А. Значение сосудистых церебральных нарушений при болезни Альцгеймера // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. – М., 2004.
26. Пирогова Л.Г., Г.С.Ниеткалиева. Применение препарата танакан в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией II-III стадии, перенесших малые инсульты и лакунарные инфаркты. //Информационный бюллетень «Новое в медицине и фармации». –Алматы. –1998. -№ 2. –С.4.
27. Румянцева Г.М., И.М.Милопольская, А.В.Грушков, О.В.Чинкина, Т.М.Левина, Т.Н,Соколова. Эффективность лечения препаратом танакан больных с психоорганическим синдромом пограничного уровня, получивших в прошлом различные дозы ионизирующего облучения. //Российский психиатрический журнал. –1999. -№ 1. –С.31-36.
28. Рунов Г.П., А.В.Густов, М.Н.Ерохина, О.В.Занозина, Е,В,Жирнова. Клиническая эффективность танакана у больных сахарным диабетом, имеющих поздние осложнения со стороны нервной и сосудистой систем. //6-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». –М. –1999. –Тезисы докладов. –С.108.
29. Чарвей А. Когнитивный вызванный потенциал Р 300 у пациентов с легкими и умеренными когнитивными расстройствами при дисциркуляторной энцефалопатии // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. – М., 2006, 143 с.
30. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. // В сб. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулин (ред.): Достижения в нейрогериатрии. - Москва. -1995. -Ч.1. -С.9 - 29.
31. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. // Неврологический журнал. – 2006. – Т. 11. - Приложение № 1. – С. 4 – 12.
32. Яхно Н.Н., И.В.Дамулин, В.В.Захаров, М.Н.Елкин, Л.Г.Ерохина, Л.В.Стаховская, Н.С.Чекнева, З.А.Суслина, С.Л.Тимербаева, П.А.Федин, Э.А.Бодарева, А.А.Скоромец, В.А.Сорокоумов, В.Т.Ивашкин, Ю.В.Гигорьев, Б.Е.Первозванский. Применение танакана при начальных стадиях сосудистой мозговой недостаточности: результаты открытого мультицентрового исследования. //Неврологический журнал. –1998. –Т.3. –С.18-22.
33. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Лёгкие когнитивные нарушения в пожилом возрасте. // Неврологический журнал. –2004. –№ 1. – С. 4 – 8.
34. Яхно Н. Н., Левин О. С., Дамулин И. В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения // Неврол. журн. – 2001. – N 3. – C. 10-19.
35. Andrieux S., Amouyal K., Renish W. et al. The consumption of vasodilators and Ginkgo biloba (EGb 761) in a population of 7598 women over the age of 75 years. // Research and practice in Alzheimer’s disease. –2001. –V.5. –P.57-68.
36. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. American Psychiatric Association // Washington, 1994., P. 143 –147.
37. Bars P., Katz M., Berman N., Itil T., Freedman A., Schatzberg A. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of ginkgo biloba for dementia. // JAMA. – 1997. –Vol.278, N.16. –P.1327-1332.
38. Bottino C. M., Castro C. C., Gomes R. L. et al Volumetric MRI measurements can differentiate Alzheimer’s cognitive impairment and normal aging // Int. Psychoger. – 2002. – Vol. 14,№ 1. – P. 59 – 72.
39. Burns A., Zaudig M. Mild cognitive impairment in older people // The Lancet. – 2002. - Vol. 360. – P. 1963 – 1965.
40. Collie A., Maruff P. An analysis of systems of classifying mild cognitive impairment in older people // Austr. New Zeal. J. Psych. – 2002. – Vol. 36. – P. 133 – 140.
41. Cristina S., Nicolosi A. M., Hauser W. A. et al The prevalence of dementia in a rural population of Northern Italy: a door to door survey // Europ. J. Neurol. – 1997. – Vol. 4., Suppl. 1. – P. 58.
42. Dubois B., Slachevsky A., Litvan I., Pillon B. The FAB: a frontal assessement battery at bedside. // Neurology. – 2000. – Vol.55. – P.1621-1626.
43. Folstein M.F., S.E.Folstein, McHugh P.R. Mini-Mental State: a practical guidefor grading the mental state of patients for the clinician. J Psych Res, 1975, V.12, pp 189-198.
44. Franco L., G.Cuny, F.M.C.Nancy. Multicentre study of the efficacy of TANAKAN (EGb 761) in the treatment of age-associated memory impairment. //Rev de Geriatrie. -1991. -V.4. -P.233-236.
45. Gardes-Albert M., C.Ferradini, A.Sekaki, M.T.Droy-Lefaix. Oxygen-centered free radicals and their interaction with EGb 761 or CP 202. //In : Ferradini C., M.T.Droy-Lefaix, Y.Christen (eds): Ginkgo biloba extract as free radical scavenger. Advances in Ginkgo biloba Extract Research. -1993. -V.2.-P.1-12.
46. Gessner B., A.Volp, M.Klasser. Study of the long-term action of a Ginkgo biloba extract on vigilance and mental perfomance as determined by means of quantative pharmaco-EEG and psychometric measurements. //Arzneim Forsch Drug Res. -1985. -V.2.-P.35.
47. Golomb J., Kluger A., Garrard P., Ferris S. Clinician,s manual on mild cognitive impairment // London: Science Press, 2001.
48. Grylewski R.J., R.Korbut, J.Robak, J.Swies. On the mechanism of antithrombotic action of flavinoids. //Biochem Pharmacol. -1987. -V.36. -P.317-322.
49. Halama P. Was leistet der Spezialextrakt (EGb 761) //Therapiewoche. -1990. -V.40. -P.3760-3765.
50. Halama P., G.Bartsch, G.Meng. Hirnleistungstorungen vaskularer Genese. Randomisierte Doppelblindstudie zur Wirksamkeit von Ginkgo-biloba-Extrakt. //Fortschr Med. -1988. -V.106. -P.402-412.
51. Hofferberth B. The efficacy of EGb 761 in patients with senile dementia of the Alzheimer type, a double blind placebo-controlled study on different level of investigation. //Hum Psychopharmacol. -1994. -V.9. -P.215-222.
52. Hofferberth B. Influence of Ginkgo biloba extact (EGb 761) on neuropshysiological and neuropsychological measurements in patients suffering from psychoorganic syndrome. //In: Y.Christen, Y.Courtois, M.T.Droy-Lefaix (eds): Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on aging and age- related disorders. Advances in Ginkgo biloba Extract Research. -V.4. Elsevier, Paris. -1995. -P.141-148.
53. Holdago Madruga M., S.De Castro, J.F.Macias-Nunez. Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) ob brain aging and oxygen free radicals metabolism in rat. //In : Y.Christen, Y.Courtois, M.T.Droy-Lefaix (eds): Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 76 ) on aging and age- related disorders. Advances in Ginkgo biloba Extract Research. -V.4. Elsevier, Paris. -1995. -P.71-76.
54. Israel L., M.Myslinski, E.Dell'Accio, C.Lambert, R.Hugonot. Onset of memory disorders: specific and combined contribution of memory-training programs and Ginkgo biloba (EGb 761) treatment. //In: Y.Christen, Y.Courtois, M.T.Droy-Lefaix (eds): Еffects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on aging and age-related disorders. Advances in Ginkgo biloba Extract Research. -V.4. Elsevier, Paris. -1995. -P.119-130.
55. Jelic V., Kivipelto M., Winblad B. Clinical trials in mild cognitive impairment: lessons for the future. //J Neurology Neurosurgery Psychiatry. –2006. –V.77. –N.7. –P.892.
56. Jelic V., Palmer K., Winblad B. Mild cognitive impairment: unaswered questions and future directions // Acta Neurol. Scand. – 2003. – Vol. 107, Suppl. 179. – P. 100 – 101.
57. Kanowski S. Proof of efficacy of the Ginkgo biloba special extract (EGb 761) in outpatients suffering from primary degenerative dementia of the Alzheimer's type and multi-infarct dementia. //In: Y.Christen, Y.Courtois, M.T.Droy-Lefaix (eds): Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on aging and age-related disorders. Advances in Ginkgo biloba Extract Research.-V.4. Elsevier, Paris. -1995. -P.149-158.
58. Knopman D. S., DeKosky S. T., Cummings J. L. Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommitee of the American Academy of Neurology // Neurology. – 2001. – Vol. 56. – P. 1143 – 1153.
59. Le Bars P. L., Katz M. M., Berman N. et al A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo Biloba for dementia // J A M A . – 1997. – Vol. 278 – P. 1327 -1332.
60. Lezak M.D. Neuropsychology assessment. // N.Y. University Press. -1983. - P.768.
61. Lindeboom J., Weinstein H. Neuropsychology of cognitive ageing, minimal cognitive impairment, Alzheimer’s disease, and vascular cognitive impairment // Eur. J. Pharmacol. – 2004. – Vol. 490. – P. 83 – 86.
62. Luthringer R., P.d'Arbigny, J.P.Macher. Ginkgo biloba extract (EGb 761), EEG and event-related potentials mapping profile. //In : Y.Christen, Y.Courtois, M.T.Droy-Lefaix (eds) :Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on aging and age-related di orders. Advances in Ginkgo biloba Extract Research.-V.4. Elsevier, Paris. -1995. -P.107-118.
63. Mazza M., Capuana A., Bria P., Mazza S. Ginkgo biloba and donepizil: a comparison in the treatment of Alzheimer’s disease in a randomized placebo-controlled double blind study. //Eur J Neurol. –2006. –V.13. –N.9. –P.981-985.
64. Medical Information Letter on MCI. // MCI Forum No 2. – 2003.
65. Medical Information Letter on MCI. // MCI Forum No 3. – 2004.
66. Medical Information Letter on MCI. // MCI Forum No 4. – 2004.
67. Palmer K., Jelic V., Winblad B. Preface: mild cognitive impairment // Acta Neyrol. Scand. – 2003. – Vol. 107, Suppl. 179. – P. 5 – 6.
68. Pasqualetti P., Moffa F., Chiovenda P. et al Mini-Mental State Examination and mental deterioration battery: analysis of the relationship and clinical implications // J. Am. Geriatr. Soc. – 2002. – Vol. 50. – P. 1577 – 1581.
69. Pidoux B., C.Bastein, S.Niddam. Clinical and quantative EEG double-blind study of GBE. //J Cerebral Blood Flow Metabolism. -1983. -V.3. -P.5556-5557.
70. Petersen R. S., Smith G. E., Waring S. C. et al Aging, memory and mild cognitive impairment // Int. Psychogeriatr. – 1997. – Vol. 9. – P. 37 – 43.
71. Petersen R. S., Smith G. E., Waring S. C. et al Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome // Arch. Neurol. – 1999. – Vol. 56. – P. 303-308.
72. Petersen R. C., Stevens J.C., Ganguli M. et al Practice parameter. Early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. – 2001. – Vol. 56. – P. 1133 – 1142.
73. Petersen R. S., Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment // Research and practice in Alzheimer’s disease, E.A.D.C./A.D.C.S. Joint meetihg.,- 2005. – Vol. 10. – P. 24 – 32.
74. Rapin J.R., S.Franchet, K.Drieu. Effect ofEGb 761 on brain acetylcholine turnover. //In : F.V.DeFeudis (ed) : Ginkgo biloba extract (EGb 761): Pharmacological activities and clinical applications. Elsevier, Paris. -1991. -P.80-83.
75. Sitzer G. Die zerebrovaskulare Insuffizienz.//Kassenartz. -1987. -V.17/18. -P.2-12.
76. Solomon P. R., Adams F., Silver A. et al Ginkgo for Memory Enhancement: a randomized controlled trial // J A M A . – 2002. – Vol. 288. – P. 835 – 840.
77. Storandt M., Grant E. A., Miller F. et al Longitudinal course and neuropathologic outcomes in original vs revised MCI and pre-MCI // Neurology. – 2006. – Vol. 67. – P. 467 - 474.
78. Spinnewyn B., N.Blavet, K.Dreieu. Effect of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on oxygen consumption by isolated cerebral mitochondria. //In : Y.Christen, Y.Courtois, M.T.Droy-Lefaix (eds): Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on aging and age-related disorders. Advances in Ginkgo biloba Extract Research. -V.4. Elsevier, Paris. -1995. -P.17-22.
79. Sram R.J., B.Binkova, J.Stejskalova, J.Topinka. Effect of EGb 761 on lipid peroxidation, DNA repair and antioxienzyme activity. //In : Ferradini C., M.T.Droy-Lefaix, Y.Christen (eds): Ginkgo biloba extract as free radical scavenger. Advances in Gink o biloba Extract Research. -1993. -V.2.-P.27-38.
80. Subhan Z., I.Hindmarch. The psychopharmacological effects of Ginkgo biloba extract in normal healthy volunteers. //Int J Clin Pharmacol Res. -1984. -V.4 (2). -P.89-93.
81. Swies J., J.Robak, L.Dabrowski, Z.Duniec et al. Anti-aggregatori effects of flavonoids in vivo and their influence on lypoxegenase and cycloxygenase in vitro. //Pol J Pharmacol Pharm. -1984. -V.36. -P.455-463.
82. Taillandier J., A.Ammar, J.P.Rabourdin et al. Ginkgo biloba extract in the treatment of cerebral disorder due to aging. //In: E.W.Fungfeld (ed) : Rokan (Ginkgo biloba). Recent results in pharmacology and clinic. Spinger-Verlag Heidelberg New York. 1988. -P.291-301.
83. Taylor J.E. In vitro interactions of EGb 761 with biogenic amine uptake sites and NMDA receptors. //In: Y.Cristen, J.Costentin, M.Lacour (eds): Effects of Ginkgo biloba extracts on the cental nervous system. Advances in Ginkgo biloba Extract Researc . -V.4. Elsevier, Paris. -1992. -P.1-6.
84. Tian J., Bucks R. S., Haworth J. et al Neuropsychological prediction of conversion to dementia from questionable dementia: statistically significant but not yet clinically useful // J. Neurol. Neurosurg. Psych. – 2003. – Vol. 74. – P. 433 – 438.
85. Ylikoski R., Ylikoski A., Keskivaara P. et al Heterogeneity of cognitive profiles in aging: successful aging, normal aging, and individuals at risk for cognitive decline // Eur. J. Neurology. – 1999. – Vol. 6. – P. 645 – 652.
86. Voisin T., Touchon J., Vellas B. Mild cognitive impairment: a nosological entity? // Curr. Opin. Neurol. – 2003. – Vol. 16, Suppl. 2. – P. 43 – 45.
87. Weitbrecht W.V., W.Jansen. Primar degenerative Demenz :Therapie mit GBE. Plazebokontrolierte Doppelblind-und Vergleichsstudie. //Fortschr Med. -1986. -V.104. -P.199-202.
88. Wesnes K., D.Simmons, M.Rook, P.Simpson. A double blind placebo controlled trial of Tanakan in the treatment of idiopathic cognitive impairment in the elderly. //Hum Psycopharm. -1987. -V.2. -P.159-169.
89. Zakharov V. V., Lokshina A. B., Koberskaya N. N., Charway A. The efficacy of treatment with tanakan (EGb 761) in relation to cognitive impairment in patients with cerebrovascular disease // European Neuropsychopharmacology. – 2005. – Vol. 15, Suppl. 2. – P. 228 – 229.
ПРИЛОЖЕНИЕ