 |
|
Вплив поліморбідності на фармакокінетику ЛЗ.
Тема 29. Діагностика та лікування людей похилого віку.
ЗАВДАННЯ ДЛЯ ДІАГНОСТИКИ ВИХОДНОГО РІВНЯ ЗНАНЬ.
ПОБІЧНІ ДІЇ ЛІКІВ У ЛІТНЬОМУ ВІЦІ.
Населення земної кулі, особливо в промислово розвинених країнах, неухильно старіє. У цей час на Землі частка осіб старше 60 років становить більше 15% населення. До 2010 р. кожен третій житель Європи досягне пенсійного віку. Експерти ВОЗ припускають, що в найближче десятиліття кількість жителів планети, яким здійсниться 60 років, перевалить за мільярд. В Україні їхня частка в загальній чисельності популяції становить 21,4%.
Люди літнього віку хворіють частіше й мають, як правило, не одне хронічне захворювання. У більшості випадків кожне з них вимагає постійної лікарської терапії. Відзначено, що у хворих літнього віку кількість побічних реакцій реєструємих при прийомі ЛЗ у 70-літніх – 18,9%, у 80-літніх – 20,3%.
На практиці частіше зустрічається відносне передозування, пов'язане з віковими змінами фармакокінетики. Відносне передозування – це токсичний ефект терапевтичної дози, тобто дози, що по абсолютній величині є терапевтичною, але стає токсичною для старіючого організму.
Вікові зміни фармакокінетики.
Фармакокінетика, включає усмоктування, розподіл, метаболізм і виведення ЛЗ або їх метаболітів з організму.
Усмоктування.
Змінюється як швидкість, так і ефективність процесу усмоктування. Принципово на цей процес у літньому віці впливають:
• гипокинезия шлунка й кишечнику;
• гіпо- і ахлоргидрія;
• одночасне застосування препаратів, що протилежно впливають на усмоктування;
• атрофія кишкових ворсинок;
• зниження секреторної активності залоз шлунка, кишечнику, підшлункової залози; зниження мезентериального кровообігу;
• наявність запальних захворювань слизової оболонки шлунково-кишкового тракту;
• наявність супутніх захворювань інших органів і систем. По мірі старіння організму виникають запальні, атрофічні процеси у шлунку і кишечнику, знижується їх секреторна і ферментативна активність. У результаті зменшується усмоктування а, внаслідок цього, біодоступність багатьох ЛЗ. Тому такі ЛЗ (НПЗЛЗ, саліцилати, нітрофурани, антикоагулянти)- надходять в організм людей літнього віку більш повільно. Слід зазначити, що, з одного боку, перераховані вище фактори зменшують надходження ЛЗ у кров й їхній терапевтичний ефект, а з іншого боку – у результаті більше тривалого перебування ЛЗ у шлунку – сприяють зростанню їхньої подразнюючої дії на його слизувату оболонку, що супроводжується розвитком диспептичних явищ, болем в епігастральній області, і навіть можуть призводити до утворення виразок у шлунку і шлункових кровотеч. Гіпокінезія шлунка і кишечнику сприяє більш швидкому руйнуванню кислотонестійких препаратів, зниженню терапевтичного ефекту ЛЗ з коротким періодом напіввиведення.
Посилення моторики, частий рідкий кал також зменшують усмоктування ЛЗ. Прийом проносних засобів, метоклопраміда (реглана, церукала), що прискорюють рух хімуса по кишковому тракту, обумовлює зменшення усмоктування застосованих препаратів. .Уповільнення моторики шлунково-кишкового тракту у пацієнтів літнього віку сприяє виникненню засікши, що приводить до посилення усмоктування ЛЗ. Цей факт варто враховувати при призначенні ЛЗ, що мають м-холіноблокючу дію, а саме: атропіну, платіфілліну, трициклічних антидепресантів, протипаркінсоничних засобів, фенотіазинових нейролептиків, які також сповільнюють моторику шлунка і кишечнику.
Серцева недостатність, що супроводжується застійними явищами в портальній системі, викликає вповільнення кровообігу в мезентериальніх судинах, що також зменшує усмоктування. При підшкіряному або внутрім'язовому введенні у осіб літнього віку усмоктування ЛЗ також уповільнене, а ефект їхньої дії розвивається пізніше, чому сприяють зниження серцевого викиду, зменшення швидкості кровообігу й склеротичне ущільнення стінок судин.
На процес розподілу впливають маса тіла, співвідношення м'язової і жирової маси, зміст альбумінів у плазмі крові і води в організмі. У осіб літнього віку розподіл практично всіх ЛЗ змінений. У них знижена питома частка м'язової маси, збільшена - жиру, знижена питома частка води і кількість альбумінів. Внаслідок вікової гіпоальбумінемії (приблизно на 10-20% до 80 років) істотно зростає концентрація вільної фракції препаратів у плазмі крові, особливо тих, які легко зв'язуються з білками (блокатори кальцієвих каналів, пропранололу, ß-адреноблокатори, деякі інгібітори АУФ, кумаринової антикоагулянти та ін.).
У літніх пацієнтів зміст води в організмі знижено, тому навіть незначне передозування сечогінних препаратів приводить до швидкого розвитку важких ускладнень: дегідратації (збільшення гематокрита, згущення крові, погіршення мікроциркуляції, схильність до тромбоутворення), гіпонатріемії, гіпокаліємії, гіпомагніємії (порушення ритму, підвищення ризику глікозидної інтоксикації). У хворих з гіпертрофією передміхурової залози можливі нетримання або гостра затримка сечі. Зменшення обсягу циркулюючої крові, в наслідок терапії сечогінними, може призводити до ортостатичної дисрегуляції. Крім того, сечогінні, особливо тиазидні, що затримують виведення сечової кислоти, можуть сприяти виникненню гіперурікемії, що в умовах порушеного пуринового обміну може супроводжуватися артралгіями. Слід зазначити, що порушення гомеостазу в осіб літнього віку компенсуються повільніше й неповно в порівнянні з молодими пацієнтами.
Метаболізм.
Провідними особливостями метаболізму у осіб літнього віку є: зменшення печінкового кровообігу, зниження активності системи мікросомального окислювання й другої фази біотрансформації (кон'югації), ослаблення репаративної здатності печінки, дефіцит харчування, застійна серцева недостатність, одночасний прийом декількох препаратів.
Здатність активно метаболізувати ЛЗ у людей похилого віку знижена в порівнянні з більше молодими. Цей феномен може бути обумовлений декількома факторами. З віком маса печінки зменшується як в абсолютній величині, так і стосовно загальної маси тіла. Певний вплив на зниження метаболізму ЛЗ може робити зменшення печінкового кровообігу внаслідок зниження з віком серцевого викиду. Вікове зниження кровообігу в печінці (з кожним роком на 0,3-1,5%), особливо на тлі серцевої недостатності, може приводити до підвищення концентрації в крові деяких ЛЗ, наприклад лідокаїну, у зв'язку із чим у літніх хворих частіше спостерігаються випадки при його використанні (сплутаність свідомості, парестезії, гноблення подиху, гіпотонія). Зміни метаболічної активності препаратів у літньому віці також обумовлені станом мікросомальної системи печінки й активністю цитохром Р450-залежного монооксигеназного окислювання ЛЗ у гепатоцитах. У першу чергу це стосується препаратів, які активно біотрансформуються в печінці: антидепресантів (амітриптиліну, имипрамина), деяких НПЗЛЗ (саліцілатів), серцевих глікозидів (дигітоксину), ß-адреноблокаторів (пропранолола, метапролола), кумаринових антикоагулянтів (синкумара), блокаторів повільних кальцієвих каналів (амлодіпіна), протигрибкових (гризеофульвіна), гормональних (эстрадіолу, дексаметазону) ЛЗ.
Уповільнення з віком метаболізму препаратів сприяє більш тривалій підтримці їхніх високих концентрацій у тканинах старіючого організму, що обумовлює більше частий розвиток побічних реакцій ЛЗ.
З урахуванням вікового зниження активності ферментів микросомального окислювання призначення препаратів повинне бути обґрунтованим, особливо на тлі тих ЛЗ, які стимулюють (індуктори) або гнітять (інгібітори) метаболізм інших, одночасно застосовуваних ліків, що може змінити терапевтичний ефект і токсичність останніх. До індукторів ферментів микросомального окислювання відносяться барбітурати (фенобарбітал), деякі антибіотики (эритроміцин, олеандоміцин), хіміотерапевтичні (циклофосфан), протиепілептичні (карбамазепін, дифенин). На тлі їхнього застосування активніше відбуваються метаболічні перетворення й знижується ефективність кортікостероїдів, антикоагулянтів, ліпофільних ß-адреноблокаторов та ін., що вимагає корекції їхньої дози.
Елімінація.
Більшість ЛЗ виводиться із сечею, экскретуються з жовчу й калом або одночасно нирками та кишечником. Деякі препарати виділяються легенями (изофлуран, азоту закис, частково - камфора, йодиди, спирт етиловий), потовими, бронхіальними й слинними залозами (йодиди, саліцілати, рифампіцин), сугубо кишечником (фталазол, магнію сульфат). В осіб літнього віку процес елімінації може змінюватися, що обумовлено як рядом вікових особливостей стану нирок і печінки, так і наявністю супутніх захворювань. З віком відбуваються зниження ниркового кровообігу, клубочкової фільтрації, канальцевої секреції і реабсорбції; зміна рН сечі; зменшення маси нирок. У першу чергу це відображається на препаратах, які елімінуються нироками: серцевих глікозидах, антибіотиках (аміноглікозиди, пеніцілліни, тетрацикліни, цефалоспорини), сульфаніламідах, пероральних протидиабетичних засобах, гіпотензивних препаратах (метилдофа, клонидин), НПЗЛЗ, парацетамол, урикозуричних ЛЗ, переважна більшість антиаритмічних препаратів.
Період напіввиведення фуросемиду збільшується до 2-3 годин. Тому терапевтична доза фуросемиду у гериатричних хворих повинна бути зменшеною. Оскільки з віком відзначається зниження змісту альдостерону, у цих хворих, особливо при зниженні функції нирок, на тлі застосування калійсберегаючих сечогінних може розвинутися гіперкалімія.
Вплив поліморбідності на фармакокінетику ЛЗ.
Для гериатрических хворих характерна поліморбідність (наявність одночасно декількох захворювань). Вона також визначає особливості фармакокінетики ЛЗ і результативність фармакотерапії цього контингенту пацієнтів. Наприклад, наявні в того самого пацієнта ішемічна хвороба серця з ознаками серцевої недостатності, патологія кишечнику із синдромом мальабсорбції, хронічний пієлонефрит з розвитком ниркової недостатності впливають на усмоктування, розподіл, метаболізм і елімінацію застосовуваних ЛЗ. Так, призначення трициклічного антидепресанту амітриптиліна у гериатричних хворих із супутньою серцево-судинною патологією обмежується його значною кардиотоксичністю. Остання може виявитися порушенням ритму й провідності, серцевою недостатністю, ортостатичним колапсом (у людей похилого віку ці реакції спостерігаються в 3 рази частіше, ніж у молодих). Також можуть з'являтися головний біль, запаморочення, сухість у роті, запори, тремор. В осіб зі значним атеросклерозом мозкових судин - можливий розвиток делірія, галюцінацій, екстрапірамідних розладів. Крім того, внаслідок їх м-холиноблокуючої дії може підвищуватися внутріочний тиск (з'являються напади глаукоми) і виникати гостра затримка сечі, особливо при аденомі передміхурової залози. Інгібітори моноаміноксидази (МАО) вважаються більше придатними для лікування депресій у людей похилого віку (пиразидол та ін.). Для їхнього безпечного застосування необхідно також ураховувати стан серцево-судинної системи, дотримувати обережності при декомпенсації серцевої діяльності і порушеннях мозкового кровообігу ( можливий розвиток ортостатичної гипотензії). Однак, на відміну від трициклічних антидепресантів, інгібітори МАО не володіють холінолітичною дією, що дозволяє призначати їх при супутній глаукомі й аденомі передміхурової залози.
З віком зменшується кількість ß-адренорецепторів у тканинах, знижується їх чутливість до стимулюючих і блокуючих засобів, а кількість холінергічних рецепторів залишається колишнім.
При глікозидотерапії у хворих літнього віку частіше спостерігаються ускладнення, обумовлені наступними причинами. По-перше, збільшується чутливість міокарда до дії глікозидів внаслідок його вікових метаболічних змін: електролітного складу, кислотно-лужного балансу, активності мембранозвязанних ферментів (зокрема транспортних АТФ, які вважаються специфічними рецепторами серцевих глікозидів на плазматичній мембрані кардиоміоцитів). По-друге, підвищується концентрація глікозидів у крові внаслідок вікових змін різних ланок фармакокінетики. Тому призначення серцевих глікозидів хворим літнього віку вимагає особливої уваги відносно вибору препарату, визначення дозового режиму, що супроводжує терапії. З віком знижується барорецепторна функція каротидного синусу, тому в пацієнтів літнього віку підсилюються постуральні побічні ефекти при використанні нітратів .
Побічні ефекти лікарських засобів.
Найбільш часті побічні реакції ЛЗ - це ураження шлунково-кишковий тракт, запори, стомлюваність, делірій і порушення сечовипускання.
Найбільшому ризику побічних реакцій піддаються пацієнти старше 65 років, хворі з важкими поразками серця, зі зниженою функцією печінки, з нирковою недостатністю, а також приймаючі декілька ЛЗ одночасно.
Наявність порушень інтелекту (деменція, прогресуюча хвороба Паркінсона, перенесений інсульт) значно збільшують ризик делірія.
Щороку в 30% людей похилого віку спостерігаються падіння. Результатом 6% падінь є переломи, найнебезпечніший з яких - перелом шийки стегна. Такі фактори, як розлад когнітивної функції, слабкість нижніх кінцівок, поганий зір, ортостатична гипотензія і захворювання опорно-рухового апарата (наприклад, артрити), хвороба Паркінсона, перенесений інсульт значно підвищують ризик падіння. Психотропні ЛЗ подвоюють цей ризик. Як факторів ризику падінь розглядають антидепресанти (як циклічні, так й інгібітори зворотного захоплення серотоніна), седативні і снодійсні засоби (бензодіазепіни короткої і тривалої дії), антипсихотичного засобу, а також антиаритмічні, протисудомні й антигіпертензивні засоби центральної дії, сечогінні і вазоділятатори.
Неспецифічне зниження фізичного, когнітивного або емоційного статусу у ослаблених людей похилого віку може бути головним проявом широкого спектру органічних патологій, прогресуючої деменції або депресії.
Багато ЛЗ викликають неспецифічні симптоми, що вимагають термінового перегляду лікування. При цьому необхідно враховувати фармакодинамічні взаємодії ЛЗ:
· зниження ефекту інгібітору ацетилхолінестерази при одночасному використанні з антихолінергічними засобами (наприклад, донепезил із трициклічним антидепресантом);
· зниження ефекту антипаркінсоничних засобів при одночасному застосуванні ЛЗ антихолінергічною активністю (наприклад, леводопа з галоперидолом);
· зниження ефекту петлевих диуретиків при одночасному використанні НПЗЗ (наприклад, фуросемід та ібупрофен);
· виникнення гострої ниркової недостатності й гіперкаліємії в наслідок одночасного призначення інгібіторів АПФ і НПЗЗ (наприклад, каптоприла і індометацина).
Таким чином, необхідно дотримувати обережність при вживанні ЛЗ літніми пацієнтами. Малі й початкові дози і обережне підвищення дозування рекомендується при призначенні седативних, антипсихотичних засобів, антидепресантів, антихолінергічних, антигіпертензивних ЛЗ.
Тривале застосування ліків повинне перебувати під ретельним контролем.
Раціональне призначення ліків літнім складається з:
· знання точного діагнозу до початку лікування;
· знання цільової крапки лікування (наприклад цільового рівня артеріального тиску при АГ);
· розгляду можливості нефармакологічних методів лікування;
· аналізу всіх застосовуваних ЛЗ;
· скасування з першою нагодою тих або інших ліків;
· збігання поліпрагмазії (застосовувати мінімальну кількість ЛЗ і мінімальну кількість добових доз).
Незважаючи на необхідність дотримання обережності, при призначенні багатьох ЛЗ із доведеною ефективністю застосовуються у літніх пацієнтів - значно менше з багатьох причин, у тому числі економічних:
· ацетилсаліцилова кислота призначається лише половині пацієнтів, яким вона могла б допомогти;
· ß-блокатори призначаються у постінфарктному періоді лише половині пацієнтів, яким вони показані;
· тільки 15-45% хворих з фібрилляцією предсердь, при відсутності протипоказань одержують варфарін;
· багатьом пацієнтам, що страждають стенокардією або перенесших інфаркт міокарду, не призначаються ЛЗ для лікування гіперхолестерінемії;
· багатьох пацієнтів з остеопорозом неадекватно обстежують і лікують;
· у багатьох випадках пацієнти з АГ одержують неадекватну терапію.
Підбор ефективного лікування й адекватних доз ЛЗ можуть значно поліпшити якість життя пацієнта і дозволити йому вести нормальний спосіб життя.