 |
|
Термины и определения 11 страница
3.2. На практике одно уполномоченное лицо может не знать особенностей каждого этапа производства. Уполномоченное лицо, которое подтверждает соответствие серии готовой продукции, по отдельным вопросам может опираться на заключения других уполномоченных лиц. В подобных случаях уполномоченное лицо должно быть заранее уверено в надежности этих заключений, исходя из личного опыта или на основании подтверждения, полученного от других уполномоченных лиц внутри установленной системы качества.
3.3. При выполнении отдельных этапов производства в другой стране аналогичные требования к соответствию производства и проведению контроля качества предъявляются и к участнику производства в этой стране. В этом случае производство лекарственных средств также должно осуществляться в соответствии с лицензией на производство и требованиями регистрационного досье. Производитель должен иметь лицензию на осуществление своей деятельности в соответствии с законом своей страны и выполнять требования настоящего стандарта или стандарта, признанного эквивалентным ему.
4. Общие положения
4.1. Различные стадии (этапы) производства, ввоза, контроля и хранения одной и той же серии продукции могут выполняться в разных местах. Все эти места и производственные площадки должны иметь одну или раздельные лицензии на производство и осуществлять деятельность под контролем, по крайней мере, одного уполномоченного лица, подтверждающего соответствие этой серии установленным требованиям до ее выпуска в реализацию.
4.2. Различные серии продукции могут производиться или импортироваться и выпускаться в продажу в разных странах, имеющих соглашение с Российской Федерацией о взаимном признании условий производства и реализации. При этом держатель лицензии на производство, имеющий право на выпуск серии продукции в реализацию, должен иметь в своем распоряжении точное указание адреса площадки, на которой была выпущена конкретная серия продукции, и информацию об уполномоченном лице, ответственном за подтверждение соответствия ее качества установленным требованиям.
4.3. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям перед выдачей разрешения на реализацию, может основывать свое решение на личном знании всех используемых в производстве помещений и процессов, опыте участвовавшего в производстве персонала и применяемой системы качества. Оно может также опираться на заключение со стороны одного или более уполномоченных лиц о соответствии промежуточных этапов производства установленным требованиям. Заключение должно быть оформлено документально и должно ясно определять предмет подтверждения соответствия. Порядок подтверждения должен быть оформлен документально.
4.4. Подтверждение требуется в том случае, когда уполномоченное лицо опирается на заключение другого уполномоченного лица. Оно должно соответствовать положениям раздела 6 настоящего стандарта. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, должно гарантировать соблюдение договоренностей и требований к процедурам, определенным в указанном документе. Форма документа определяется сторонами (например, в виде инструкции в рамках организации или договора между различными организациями).
4.5. Указанное подтверждение должно включать в себя обязательство со стороны поставщика нерасфасованного или промежуточного продукта ставить в известность получателя(ей) продукции обо всех отклонениях, результатах, выходящих за рамки спецификаций, несоответствиях требованиям настоящего стандарта, расследованиях, рекламациях или других событиях, которые должно принимать во внимание уполномоченное лицо, ответственное за подтверждение соответствия серии готовой продукции всем установленным требованиям.
4.6. При использовании систем с компьютерным управлением и контролем для документального оформления подтверждения соответствия и разрешения на выпуск серии продукции следует руководствоваться Правилами, приведенными в Приложении 11.
4.7. При наличии подтверждения соответствия серии готовой продукции, выданного уполномоченным лицом, не требуется повторения этой процедуры в странах, имеющих с Российской Федерацией соглашение о взаимном признании результатов подобной процедуры.
4.8. Вне зависимости от конкретных мероприятий по подтверждению соответствия и выпуску продукции должна существовать процедура выявления и быстрого отзыва всей продукции, которая может представлять опасность для потребителей.
5. Проведение испытаний и выпуск в реализацию серии продукции, произведенной внутри стран, имеющих с Российской Федерацией соглашение о взаимном признании
5.1. Производство расположено в одном месте.
Если все стадии (или этапы) производства и контроля выполняются в пределах одной производственной площадки, выполнение отдельных проверок может быть передано другим лицам. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции, несет персональную ответственность за достоверность результатов проверки в рамках установленной системы качества и может принимать во внимание заключения о соответствии установленным требованиям промежуточных этапов от других уполномоченных лиц, ответственных за эти стадии.
5.2. Различные стадии производства выполняются в разных местах.
Если различные стадии производства серии продукции выполняются на разных производственных площадках в пределах одной организации, то уполномоченное лицо должно отвечать за каждую стадию производства. Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям должно выполняться уполномоченным лицом производителя, которое либо несет персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключения о предшествующих стадиях, сделанные уполномоченными лицами, ответственными за эти стадии.
5.3 Отдельные промежуточные стадии производства выполняются другой организацией.
Одна или более промежуточных стадий производства и контроля качества могут быть выполнены другой организацией. Уполномоченное лицо заказчика может принимать во внимание заключение уполномоченного лица исполнителя о соответствующей стадии, но оно несет ответственность за то, что эта работа выполняется в соответствии с договором. Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям должно быть выполнено уполномоченным лицом производителя, ответственного за выпуск серии продукции на рынок.
5.4. Из серии нерасфасованной продукции в различных местах производится несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на рынок на основании одной лицензии на право производства лекарственных средств.
5.4.1. Уполномоченное лицо держателя лицензии на право производства лекарственных средств и их реализацию, выпускающее серию нерасфасованной продукции, может подтверждать соответствие всей серии готовой продукции до момента выпуска ее для реализации. В этом случае уполномоченное лицо либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключения о качестве серий продукции, полученные от уполномоченных лиц с мест выпуска серий готовой продукции.
5.4.2. Допускается также подтверждение соответствия каждой серии готовой продукции до момента выпуска ее в реализацию уполномоченным лицом производителя, который выполнил последнюю производственную операцию, предшествующую выпуску серии готовой продукции. В этом случае оно либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключение о качестве серии, полученное от уполномоченного лица с места выпуска серии нерасфасованной продукции.
5.4.3. Во всех случаях организации производства готовой продукции в разных местах на разных производственных площадках в рамках одной лицензии на право производства лекарственных средств должно быть определено одно лицо (как правило, уполномоченное лицо производителя серии нерасфасованной продукции), которое несет полную ответственность за выпуск всех серий готовой продукции, полученных из одной серии нерасфасованной продукции. Это лицо должно знать о любых проблемах, связанных с качеством любой серии готовой продукции, и координировать любые действия, связанные с качеством серии нерасфасованной продукции.
Номера серий нерасфасованной и произведенной из нее готовой продукции могут не совпадать, но между ними должна прослеживаться связь, оформленная документально.
5.5. Из серии нерасфасованной продукции в разных местах на разных площадках производится несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на основании разных лицензий на право производства лекарственных средств.
5.5.1. Уполномоченное лицо производителя готовой продукции, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, может либо взять на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо основываться на заключении, полученном от уполномоченного лица производителя нерасфасованной продукции.
5.5.2. Любая проблема, связанная с качеством любой серии готовой продукции, источником которой могла явиться исходная серия нерасфасованной продукции, должна быть сообщена уполномоченному лицу, ответственному за подтверждение качества этой серии нерасфасованной продукции. После этого уполномоченное лицо должно предпринять все необходимые действия в отношении всех серий готовой продукции, произведенных из данной серии нерасфасованной продукции. Порядок действий в этом случае должен быть установлен в соответствующей инструкции.
5.6. Серию готовой продукции закупает и реализует держатель лицензии на производство лекарственных средств в соответствии с собственной лицензией на реализацию продукции. (Это происходит, например, когда организация, поставляющая препарат-дженерик, закупает готовую продукцию, соответствие которой не было подтверждено на основании лицензии производителя, и выпускает ее на основании собственной лицензии на право производства и реализации лекарственных средств.)
В этой ситуации уполномоченное лицо организации, закупающей продукцию, не имеющую документальных результатов подтверждения соответствия, должно подтвердить соответствие установленным требованиям этой серии готовой продукции до момента ее реализации. При этом уполномоченное лицо закупающей организации принимает на себя ответственность за все стадии производства или основывается на заключении о качестве серии продукции уполномоченного лица организации-поставщика.
5.7. Лаборатория контроля качества лекарственных средств и производитель лекарственных средств действуют на основании различных лицензий на право производства лекарственных средств.
Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, может принять на себя ответственность за проведение испытаний лекарственных средств подобной лабораторией или может основываться на подтверждении необходимого качества проведения испытаний и результатов, полученных от другого уполномоченного лица. При отсутствии такого подтверждения уполномоченное лицо должно знать работу данной лаборатории и методики, применяемые в ней, для подтверждения соответствия качества данной готовой продукции.
6. Обязанности уполномоченного лица
6.1. Перед осуществлением процедуры подтверждения соответствия серии готовой продукции до момента ее выпуска на рынок уполномоченное лицо должно гарантировать следующее:
a) серия готовой продукции и процесс ее производства соответствуют лицензионным условиям и регистрационному досье;
b) серия готовой продукции произведена в соответствии с требованиями настоящего стандарта, а для серии продукции, импортируемой из другой страны, - в соответствии с правилами производства лекарственных средств, по крайней мере, эквивалентными требованиям настоящего стандарта;
c) основные процессы производства и методы контроля аттестованы (испытаны) с учетом фактических условий производства и протоколов на серию продукции;
d) любые отклонения или запланированные изменения в технологическом процессе или контроле качества были утверждены ответственными лицами. Любые отклонения от лицензионных условий на производство лекарственных средств и регистрационного досье были согласованы с соответствующим компетентным органом;
e) проведены все необходимые проверки и испытания (в т.ч. дополнительный отбор проб, проверки и испытания, вызванные отклонениями в технологическом процессе или плановыми изменениями);
f) документация по производственному процессу и контролю качества оформлена в установленном порядке;
g) проведены аудиты в соответствии с требованиями системы обеспечения качества;
h) приняты во внимание все факторы, которые по мнению уполномоченного лица являются существенными для качества данной серии продукции.
Уполномоченное лицо может иметь дополнительные обязанности в соответствии с законодательством Российской Федерации или должностными инструкциями.
6.2. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие промежуточной стадии производства согласно 4.3 настоящего Приложения, имеет в отношении этой стадии такие же обязанности, как и уполномоченное лицо, выпускающее серию готовой продукции (если другое не указано в документации).
6.3. Уполномоченное лицо должно поддерживать свою квалификацию на требуемом уровне с учетом изменений в системе управления качеством.
6.4. При привлечении уполномоченного лица к подтверждению соответствия серии продукции, которую он знает недостаточно (например, при освоении нового вида продукции или при переходе на другое предприятие), уполномоченное лицо должно получить необходимую квалификацию, при этом может потребоваться проведение повторной аттестации.
7. Термины и определения
Серия нерасфасованной готовой продукции (bulk production batch): серия продукции с размером, установленным при регистрации лекарственного средства, готовая к фасовке в окончательную упаковку либо находящаяся в индивидуальных упаковках и готовая для комплектования окончательных упаковок. Серия нерасфасованной продукции может содержать, например, жидкий нерасфасованный продукт, твердые формы (таблетки или капсулы) или наполненные ампулы.
Оценка соответствия серии готовой продукции (certification of the finished product batch): документальное оформление соответствия серии готовой продукции установленным требованиям до выпуска серии в реализацию.
Подтверждение (confirmation): подписанное свидетельство того, что процесс или испытания выполнены в соответствии с правилами GMP и требованиями, установленными при государственной регистрации, и согласованное в письменной форме с уполномоченным лицом, отвечающим за оценку соответствия серии готовой продукции до ее выпуска.
Серия готовой продукции (finished product batch): в контексте настоящего Приложения означает серию продукции в окончательной упаковке, готовую к выпуску в реализацию.
Импортер (importer): обладатель права (держатель лицензии) на импорт лекарственного средства.
Соглашение о взаимном признании (Mutual Recognition Agreement - MRA): соглашение о взаимном признании инспекций со страной, в которой производятся (из которой поставляются) ввозимые лекарственные средства.
Уполномоченное лицо (Qualified Person): см. пункт 50 раздела "Общие требования и определения".
Приложение 17
ВЫПУСК ПО ПАРАМЕТРАМ
1. Общие положения
1.1. Определение "выпуск по параметрам", используемое в данном Приложении, основано на определении Европейской организации по качеству и подразумевает выпуск продукции на основе данных о значениях параметров, полученных в ходе технологического процесса, и данных о соответствии производства требованиям настоящего стандарта, которые гарантируют, что продукция имеет требуемое качество.
1.2. Выпуск по параметрам должен удовлетворять основным требованиям настоящего стандарта, соответствующих приложений и изложенным ниже требованиям.
Примечание - Порядок выдачи заключения о выпуске отдельного вида продукции по параметрам должен быть установлен в соответствующих нормативных документах.
2. Выпуск по параметрам
2.1. Проведение полного комплекса проверок и контроля параметров в процессе производства может обеспечить более высокую степень соответствия готовой продукции предъявляемым требованиям по сравнению с контролем готовой продукции.
2.2. Контроль отдельных показателей готовой продукции может быть заменен контролем параметров технологического процесса при производстве продукции. Разрешение на выпуск по параметрам выдается, изменяется или изымается лицами, несущими ответственность за оценку качества продукции, совместно с компетентными лицами, осуществляющими контроль качества лекарственных средств.
3. Выпуск по параметрам для стерильной продукции
3.1. В этом разделе установлены требования к выпуску по параметрам готовой продукции без проведения испытания на стерильность. Основанием для отмены испытания на стерильность могут быть только данные результатов аттестации (испытаний) процессов стерилизации на соответствие заданным требованиям.
3.2. Испытания на стерильность позволяют обнаружить только значительные нарушения в системе обеспечения стерильности.
3.3. Выпуск по параметрам допускается только в том случае, если параметры процесса стерилизации серии продукции гарантируют, что аттестованный (испытанный) процесс стерилизации соответствует предъявляемым требованиям.
3.4. В настоящее время выпуск по параметрам допускается только для препаратов, подлежащих финишной стерилизации в первичной упаковке.
3.5. Для выпуска по параметрам применяются методы стерилизации, соответствующие требованиям действующей Фармакопеи.
3.6. Выпуск по параметрам не применяется при производстве новых препаратов, поскольку для получения представительных результатов об испытаниях на стерильность требуется время. В отдельных случаях результаты испытаний выпускаемых препаратов на стерильность могут распространяться также на новый препарат, если в него внесены только незначительные изменения в плане обеспечения стерильности.
3.7. При анализе рисков системы обеспечения стерильности следует обратить внимание на оценку случаев выпуска нестерильной продукции.
3.8. Предыдущий опыт работы производителя лекарственных средств должен свидетельствовать о соответствии его производства требованиям настоящего стандарта.
3.9. При оценке соответствия производства требованиям настоящего стандарта следует учитывать выявленные случаи нарушения стерильности продукции, результаты испытаний на стерильность данного препарата, а также результаты испытаний стерильности препаратов, стерилизуемых таким же или аналогичным способом.
3.10. Участок производства и стерилизации должны обслуживать квалифицированные инженер и микробиологи, имеющие опыт работы по обеспечению стерильности.
3.11. Разработка и первоначальная аттестация (испытания) продукции и технологического процесса должны гарантировать, что при соблюдении всех условий целостность и качество продукции будут сохранены.
3.12. К рассмотрению изменений должны привлекаться лица, ответственные за обеспечение стерильности, что должно быть учтено в системе контроля изменений.
3.13. Следует организовать систему контроля микробного загрязнения продукции перед стерилизацией.
3.14. Должна быть исключена возможность перепутывания продукции, прошедшей и не прошедшей стерилизацию, что обеспечивается путем физического разделения продукции или использованием электронных систем, прошедших аттестацию (испытания).
3.15. Протоколы стерилизации должны проверяться на соответствие требованиям спецификации с привлечением не менее двух независимых исполнителей. Такой контроль может проводиться двумя сотрудниками или сотрудником и компьютерной системой, прошедшей аттестацию (испытания).
3.16. Перед выпуском каждой серии продукции следует дополнительно подтвердить следующее:
- все плановые работы по обслуживанию и текущие проверки используемого стерилизатора выполнены;
- все ремонтные работы и изменения согласованы с микробиологом и инженером, которые несут ответственность за процесс стерилизации;
- используемые приборы прошли калибровку (поверку);
- срок действия аттестации (испытаний) стерилизатора для данной загрузки не истек.
3.17. Если получено разрешение на выпуск серии продукции по параметрам, то решения о выпуске или отбраковке серии продукции должны быть основаны на требованиях утвержденных инструкций (спецификаций). При невыполнении этих требований выпуск продукции не допускается даже при условии успешного проведения испытания на стерильность.
Термины и определения
Выпуск по параметрам (parametric release): система выпуска продукции на основе данных о значениях параметров, полученных в ходе технологического процесса, и данных о соответствии производства требованиям настоящего стандарта, которые гарантируют, что продукция обладает требуемым качеством.
Система обеспечения стерильности (sterility assurance system): комплекс мер по обеспечению стерильности продукции.
Для препаратов, подлежащих финишной стерилизации, этот комплекс мер включает в себя следующее:
a) разработку продукта;
b) получение данных об исходных материалах и технологических вспомогательных средствах (например, газах и смазочных материалах) и, по возможности, проведение их микробиологического контроля;
c) проведение контроля загрязнения в ходе технологического процесса для предотвращения попадания микроорганизмов в продукцию и их размножения. Это достигается путем очистки и дезинфекции поверхностей, вступающих в контакт с продукцией, выполнением работ в чистых помещениях для предотвращения попадания загрязнений из воздуха, проведением технологического процесса с ограничениями во времени и, по возможности, фильтрации;
d) предотвращение перепутывания производственных потоков стерилизованной и нестерилизованной продукции;
e) сохранение целостности продукции;
f) процесс стерилизации;
g) всю систему качества, в т.ч. систему обеспечения стерильности, а именно: контроль изменений, обучение персонала, наличие письменных инструкций, контроль за выпуском продукции, плановое техническое обслуживание, анализ ошибок и предотвращение ошибок по вине человека, аттестацию (испытания), калибровку (поверку) и т.д.
Приложение 19
КОНТРОЛЬНЫЕ И АРХИВНЫЕ ОБРАЗЦЫ
1. Область применения
1.1. Настоящее Приложение устанавливает требования к обращению с контрольными образцами исходных, упаковочных материалов, готовой продукции и с архивными образцами готовой продукции.
1.2. Специальные требования к лекарственным средствам для исследований приведены в Приложении 13 к настоящему стандарту.
1.3. Настоящее Приложение также распространяется на работу с архивными образцами лекарственных средств, реализуемых (импортируемых) несколькими дистрибьюторами.
2. Общие положения
2.1. Образцы следует хранить для проведения:
- аналитических исследований;
- анализа готовой продукции в случае необходимости.
С учетом вышеуказанного образцы можно разделить на две группы:
Контрольный образец (Reference Sample) - образец (проба), отобранный(ая) из серии исходных, упаковочных материалов или готовой продукции, который хранится для проведения анализа в течение срока годности серии (при необходимости). Следует сохранить образцы с критических промежуточных этапов (например, после которых предусматривается проведение аналитических исследований и выдача разрешений на выпуск) и промежуточных продуктов, которые поставляются за пределы зоны контроля производителя, если стабильность образцов допускает это.
Архивный образец (Retention Sample) - образец в окончательной упаковке, отобранный из серии готовой продукции. Его хранят в целях подтверждения идентичности. Например, в течение срока хранения серии может потребоваться осмотр образца или упаковки, маркировки, листа-вкладыша (инструкции по применению), получение информации о номере серии и сроке годности. Исключения допускаются только в тех случаях, когда предъявляемые требования могут быть выполнены без сохранения дубликатов образцов (архивных образцов), например, при упаковке малых количеств продукции из серии, предназначенных для различных рынков, или при производстве лекарственных средств, имеющих очень высокую стоимость.
Во многих случаях контрольные и архивные образцы продукции идентичны и являются единицами продукции в окончательной упаковке. В таких случаях контрольные и архивные образцы могут рассматриваться как взаимозаменяемые.
2.2. Производитель, импортер и/или субъект, выпускающий серию продукции (см. пункты 7 и 8 данного Приложения), должны хранить контрольные и/или архивные образцы от каждой серии готовой продукции. Производитель также должен хранить контрольные образцы от каждой серии исходных материалов (кроме исключений, приведенных в пункте 3.2 данного Приложения) и/или промежуточной продукции. На каждом участке по упаковке следует хранить контрольные образцы от каждой серии первичных упаковочных материалов и печатных материалов. Допускается включать печатные материалы в состав контрольных и/или архивных образцов готовой продукции.
2.3. Контрольные и/или архивные образцы характеризуют серию готовой продукции или исходных материалов, являются приложением к протоколу серии и могут быть оценены в случае, например, рекламаций на качество лекарственного средства, проверки соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, проверки маркировки и упаковки или при проверке надзорными органами (инспекцией).
2.4. Следует вести документацию, позволяющую проследить происхождение образцов, и представлять ее в надзорные органы.
3. Срок хранения
3.1. Контрольные и архивные образцы от каждой серии готовой продукции следует хранить, как минимум, в течение срока годности серии и одного года после истечения срока годности. Контрольный образец должен быть упакован в его первичную упаковку или в упаковку, состоящую из того же материала, что и первичная упаковка, в которой препарат реализуется на рынке (указания в отношении импортируемых лекарственных средств для животных, кроме иммунных препаратов, даны в пунктах 8 и 9 Приложения 4 к настоящему стандарту).
3.2. Образцы исходных материалов (кроме растворителей, газов или воды, предназначенных для технологических целей) должны храниться в течение не менее двух лет после выпуска продукции, если более длительный период не предусмотрен нормативными документами. Это время может быть сокращено, если в спецификации указан более короткий период стабильности материала. Упаковочные материалы должны храниться в течение срока хранения соответствующего готового продукта.
4. Количество контрольных и архивных образцов
4.1. Количество контрольных и архивных образцов должно быть достаточным для проведения не менее двукратного аналитического контроля серии продукции в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации. В случае необходимости следует для каждого вида аналитического контроля использовать невскрытые упаковки. Любые исключения должны быть обоснованы и согласованы с соответствующим органом.
4.2. Необходимо соблюдать требования в отношении количества контрольных образцов и, при необходимости, архивных образцов.
4.3. Контрольные образцы должны быть представительными для серии исходных материалов, промежуточной или готовой продукции, из которой они отобраны. Для контроля наиболее критических этапов процесса (например, начала или конца процесса) могут отбираться дополнительные образцы. Если процесс упаковки серии ведется в ходе двух и более операций по упаковке, то после каждой из этих операций следует отбирать не менее одного архивного образца. Любые исключения должны быть обоснованы и согласованы с соответствующим органом.
4.4. Все необходимые материалы и оборудование для проведения контроля в соответствии со спецификацией должны быть в наличии (или быть легко доступными) до истечения срока годности последней выпускаемой серии и одного года после истечения срока годности.
5. Условия хранения
5.1. Хранение контрольных образцов готовой продукции и активных субстанций должно быть организовано в соответствии с требованиями нормативных документов на лекарственные средства и активные субстанции.
5.2. Условия хранения должны соответствовать требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства (например, требований к пониженной температуре, если требуется).
6. Письменные соглашения
6.1. Если держатель лицензии на производство не является одновременно юридическим лицом, ответственным за выпуск серии продукции в Российской Федерации <*>, обязанность по отбору и хранению контрольных/архивных образцов должна быть определена в письменном соглашении между двумя сторонами в соответствии с разделом 7 части I данного стандарта. Это также касается случаев, когда какая-либо деятельность по производству или выпуску серии продукции проводится не на том предприятии (производстве), которое несет общую ответственность за серию продукции на рынке Российской Федерации*. Порядок отбора и хранения контрольных и архивных образцов для каждого предприятия (производства) должен быть определен в письменном соглашении.