 |
|
Ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы
Нейрохимические исследования, проведенные в 70-80-е годы прошлого века, показали, что запоминания вербальной и невербальной информации сопровождается активизацией ацетилхолинергической системы. В то же время, при большинстве нозологических форм когнитивных нарушений наблюдается снижение синтеза ацетилхолина в головном мозге. Так, при БА нейродегенеративный процесс начинается в базальном ядре Мейнерта и безымянном веществе ― отделах медиобальной области лобных долей головного мозга, которыеслужат источником восходящих ацетилхолинергических корковых проекционных путей. Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) характеризуется как изменениями в ядре Мейнерта, так и в подкорковых бальных ганглиях, что обусловливает сочетание когнитивных и двигательных расстройств. При этом активность фермента ацетилхолинэстеразы, ответственного за синтез ацетилхолина, при ДТЛ достоверно меньше по сравнению с БА. Наконец, дефицит ацетилхолинергической медиации наблюдается также при хронической цереброваскулярной патологии, так как диффузные изменения белого вещества (лейкоареоз) раньше всего затрагивают перивентрикулярные отделы белого вещества больших полушарий, через которые проходят ацетилхолинергические пути. Ацетилхолинергическая недостаточность присутствует также при болезни Паркинсона и выражена в максимальной степени при сочетании болезни Паркинсона с деменцией. Из наиболее распространённых заболеваний, сопровождающихся когнитивными расстройствами, функция церебральной ацетилхолинергической системы остаётся относительно сохранной лишь при лобно-височной дегенерации, прогрессирующем надъядерном параличе и некоторых других заболеваниях.
Клинико-нейрохимические сопоставления свидетельствует, что ацетилхолинергический дефицит лежит в основе большинства как когнитивных, так и некогнитивных симптомов деменции:
· нарушение внимания, недостаточность запоминания новой информации;
· бред («малого ущерба», ревности, двойников);
· иллюзии и истинные галлюцинации, прежде всего, зрительные;
· сонливость днем и психомоторное возбуждение ночью (синдром «захода солнца»);
· острая спутанность сознания (делирий);
· неадекватное двигательное поведение (хождение из угла в угол, перекладывание вещей с места на место, бродяжничество);
· ортостатическая гипотензия, вегетативная недостаточность;
· постуральные расстройства.
На фоне использования ингибиторов ацетилхолинэстеразы отмечаются регресс выраженности когнитивных расстройств, улучшение памяти, внимания и интеллектуальных операций, нормализация поведения, регресс психотических расстройств, уменьшение выраженности расстройств цикла «сон-бодрствование» и, в конечном итоге, повышение уровня самостоятельности пациентов, улучшение клинического состояния в целом.
Наибольшее число рандомизированных исследований современных ингибиторов ацетилхолинэстеразы проведено у пациентов с болезнью Альцгеймера с синдромом деменции лёгкой и умеренной выраженности [Birks J. 2006; Гаврилова С.И., 2003, Дамулин И.В., 2001]. Было получено достоверное улучшение когнитивных функций, которое совпадало с улучшением клинического состояния в целом (шкалы «общего впечатления», выполняемые «независимым клиницистом»), что говорит о клинической значимости полученных результатов. Более чем половина (более 60%) пациентов с деменцией имеют положительный эффект от назначения ингибиторов центральной ацетилхолинэстеразы, при этом когнитивные функции улучшаются в среднем на 4 балла по шкале ADAS-Cog [Qaseem A.et al., 2008]. По некоторым наблюдениям, наибольший терапевтический эффект от использования ингибиторов ацетилхолинэстразы отмечается у пациентов с экстрапирамидными симптомами в неврологическом статусе и/или ортостатической гипотензией. Таким образом, необходимость и целесообразность применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгеймера с лёгкой и умеренной деменцией в настоящее время абсолютно доказаны и общеприняты.
При лёгкой и умеренной сосудистой и смешанной деменции результаты применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы были несколько хуже [Baskys A., Hou A.C., 2007]. Также наблюдался регресс выраженности когнитивных расстройств, который, однако, не всегда совпадал с улучшением общего клинического состояния по данным «независимого клинициста». Анализ подгрупп показал, что наилучший эффект ингибиторы ацетилхолинэстеразы оказывали у пациентов более пожилого возраста, при «подкорковом» варианте сосудистой деменции (множественные лакунарные инфаркты глубинной локализации, лейкоареоз) и при наличии сопутствующего нейродегенеративного процесса (смешанная сосудисто-дегенеративная деменция).
Противоречивыми были результаты использования ингибиторов ацетилхолинэстразы при синдроме умеренных когнитивных нарушений. В Alzheimer’s Disease Cooperative Study около 800 пациентов с амнестическим типом синдрома УКН получали донепизил, токоферол или плацебо в течение 3 лет [Petersen R.C. и соавт., 2005]. Было показано, что терапия донепизилом способствует уменьшению заболеваемости деменцией в течение первого года, а у носителей патологического гена АПОЕ4 – в течение первых двух лет наблюдения. Однако, по окончанию всего периода иследования, который составил три года, достоверных различий донепизила и плацебо по показателю заболеваемости деменцией получено не было. Также не было показано нейропротективного эффекта токоферола. В двух исследованиях с галантамином (GAL-INT-11 и GAL-INT-18) участвовали в общей сложности более 2000 пациентов с синдромом УКН, которые получали исследуемый препарат или плацебо в течение двух лет [Raschetti R. и соавт., 2007]. Было показано достоверное улучшение когнитивных функций, особенно внимания, уменьшение темпа атрофического процесса головного мозга по данным повторных нейровизуализаций. Однако заранее заявленная первичная конечная точка – снижение заболеваемости деменцией – достигнута не была, хотя различия с плацебо по данному показателю приближались к достоверным. В исследовании с ривастигмином (INDDEX, более 1000 пациентов, длительность наблюдения 4 года) не было получено ни симптоматического, ни нейропротективного эффекта терапии [Feldman H.H. и соавт., 2007].
Ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы обычно хорошо переносятся, но требуют постепенного (обычно в течение 1-3 месяцев) подбора оптимальной дозы. Среди побочных эффектов чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, понос, анорексия) и потеря веса. Данные побочные эффекты не представляют опасности для жизни и здоровья пациентов и обязательно проходят при отмене препарата или уменьшении дозы. Следует, однако, отметить, что эффект ингибиторов ацетилхолинэстеразы дозозависим, поэтому снижение дозы сопровождается закономерным уменьшением терапевтической эффективности.
Общепризнанным критерием эффективности проводимой терапии является регресс выраженности или стабилизация когнитивного дефекта. Если нет указанного эффекта, следует заменить назначенный ингибитор ацетилхолинэстеразы на другой препарат из этой группы. В ряде случаев подобная смена препарата приводит к значительному клиническому улучшению. Заранее определить, какой именно препарат поможет конкретному пациенту не представляется возможным, поэтому это осуществляется эмпирическим путем.
Обычно улучшение когнитивных функций на фоне ацетилхолинергической терапии сохраняется в течение одного года после её начала. В дальнейшем, несмотря на проводимое лечение, когнитивные расстройства нарастают. Тем не менее, рекомендуется продолжать лечение как можно дольше, так как на фоне использования ацетилхолинергических препаратов прогрессирование симптоматики происходит менее быстрыми темпами.
В настоящее время в лечении пациентов используются три ингибиторы ацетилхолинэстразы, которые несколько отличаются друг от друга по своим фармакологическим свойствам:
-донепизил (обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы);
-галантамин (обратимый ингибитор ацетилхолинэстразы и агонист никотиновых рецепторов);
-ривастигмин (псвевдонеобратимый ингибитор ацетил- и бутирил- холинэстеразы, высокоселективный по отношению к церебральным рецепторам).
Наиболее значительный эффект при меньшем числе побочных эффектов отмечается от приема донепизила. Для уменьшения выраженности ацетилхолинергических желудочно-кишечных расстройствах эффективна трансдермальная формы ривастигмина.
Донепизил (арисепт)используется по 5-10 мг/сут один раз в день.
Ривастигмин (экселон)применяетсяпо 3-12 мг/сут внутрь в два приёма или в виде трансдермальной транспортной системы с медленным высвобождением препарата (4,6-9,5 мг/сут). Использование трансдермальной транспортной системы характеризуется лучшей переносимостью, что позволяет достоверно чаще достигнуть оптимальных терапевтических доз.
Галантамин (реминил)используется по 8-24 мг/сут в один (форма с медленным высвобождением препарата) или два приёма (обычная лекарственная форма).