 |
|
Этиология, патогенез и патоморфология
БА в настоящее время большинством автором рассматривается как генетически детерминированное заболевания со значительным влиянием фактороввнешней среды на темпы реализации врожденной генетической программы. Семейные случаи этого заболевания встречаются относительно редко (менее 10% случаев) и характеризуются неблагоприятным течением: раннее начало (5-6 десятилетие жизни), быстрое прогрессирование, аутосомно-доминатный тип наследования с высокой пенетрантностью патологического гена. Большинство случаев БА с началом в пожилом возрасте носят спорадический характер.
Генетические основы БА активно изучаются. В настоящее время установлено 4 патологических гена, связанных с передачей данного заболевания, три из них вызывают БА с началом в возрастном промежутке 40-60 лет [Hardy J., 2004]:
-ген, кодирующий белок предшественник амилоида (локализация – 21 хромосома);
-пресенелин-1 (локализация 14 хромосома)
-пресенелин-2 (локализация 1 хромосома).
Большинство случаев БА с началом в пожилом возрасте ассоциированы с носительством 4 аллели гена аполипопротеина Е. Данная мутация характеризуются менее значительной пенетрантностью по сравнению с другими: риск развития БА в течение жизни у носителей составляет 30-45% [Hardy J., 2004].
Вероятно, не все генетические основы БА известны, так как у некоторых пациентов с подтвержденным диагнозом не обнаруживается ни одной из указанных выше мутаций.
К факторам риска развития БА относят увеличение возраста, женский пол, перенесенный инсульт, наличие артериальной гипертензии, гиперлипидемии, гипергомоцистеинемии, абдоминального ожирения, сахарного диабета 2 типа, черепно-мозговой травмы, депрессии, малоподвижного образа жизни, а также низкий уровень интеллектуальной деятельности в молодые и средние годы жизни [Kivelpelto M. et al., 2001].
Существует непосредственная зависимость между возрастом и риском развития БА. Риск БА ничтожно мал в возрасте до 40 лет (за исключением пациентов с болезнью Дауна, у которых БА развивается на 3 десятилетии жизни), относительно небольшой - в 40-60 лет, умеренный - в 60-80 лет и очень большой в возрасте старше 80 лет. Заболеваемость БА несколько выше у женщин, что не связано с их более высокой продолжительностью жизни.
В патогенезе БА в настоящее время ведущее значение придается нарушению метаболизма предшественника амилоидного белка [K.Iqball и соавт., 1997]. При нарушении его ферментативного расщепления в мозге (во внеклеточном пространстве и стенке мелких сосудов) откладываются и накапливаются токсические нерастворимые фрагменты (бета-амилоид). Отложение амилоидного белка вначале не локализовано (диффузный амилоидоз), а затем скапливается в виде так называемых «сенильных» бляшек (Рис. 6.1.), описанных первооткрывателем этой болезни Алоисом Альцгеймером [K.Jellinger, 1998]. Считается, что формирование сенильных бляшек ― защитный механизм головного мозга, позволяющий ограничить нейротоксическое воздействие амилоидного белка. Вероятно, во многом благодаря этому механизму начальные морфологические стадии БА протекают бессимптомно, и нет достоверных корреляций между числом сенильных бляшек и клинической симптоматикой.
Другим морфологическим маркером БА является белок тау-протеин, накапливающийся внутри нейронов в форме сплетений фибрилл и этого белка – нейрофибриллярные сплетения (Рис. 6.2) [K.Jelinger, 1998]. Образование нейрофибриллярных сплетений (НФС) происходит на более поздних стадиях БА и свидетельствует о уже состоявшемся и необратимом повреждении нейронов. По образному выражению морфологов, НФС ― «убийцы нейронов»: обнаружение данных интранейрональных включений говорит о скорой гибели клетки, после которой НФС выходят в межклеточное пространство («сплетения-призраки»). Образованию НФС, помимо нейротоксического эффекта амилоидного белка, способствует хроническая ишемия вследствие сопутствующих заболеваний (церебральный атеросклероз, артериальная гипертония, сахарный диабет) и амилоидной ангиопатии, вызванной повреждением стенок мелких сосудов головного мозга [K.Iqball, 1997].
Результатом прогрессирующей гибели нейронов в коре головного мозга становится диффузный атрофический процесс, преобладающий в медиобазальных отделах лобных долей, гиппокампе, ассоциативных зонах височной и теменной коры (Рис. 6.3.).
Рисунок 6.1. Сенильные бляшки.
Рисунок 6.2. Нейрофибриллярные сплетения.
Рисунок 6.3. Церебральная атрофия при БА.
В патофизиологии когнитивных нарушений важная роль отводится гибели ацетилхолинергических нейронов, что приводит к снижению содержания ацетилхолина в гипокампе и новой коре.