 |
|
Надання медичної допомоги дітям з врожденою гіперплазією кори надниркових залоз (Адрено-генітальний синдром)
Визначення. Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз (ВГКНЗ) - група спадкових захворювань, що виникають внаслідок дефекту ферментів, які приймають участь в утворенні гормонів надниркових залоз.
Класифікація ВГКНЗ у дітей і підлітків:
1. Сільутратна форма
2. Гіпертонічна форма
3. Проста вірильна форма
a. Вроджена, класична
b. Періоду пубертату (некласична форма)
Обстеження при ВГКНЗ:
а. Обов'язкові
1. Загальний огляд:
- Оцінка фізичного розвитку (зріст, маса тіла);
- Будова тіла;
- Огляд зовнішніх статевих органів, визначення ступеня вірилізації;
- Оцінка стадії статевого розвитку (для хлопчиків - див. "обстеження хлопчиків при порушенні статевого розвитку");
- Розвиток вторинних статевих ознак, статевого оволосіння;
- Дослідження артеріального тиску.
2. Електроліти крові (калій, натрій, хлор).
3. Рівень глюкози крові.
4. pH крові (при сільутратній формі).
5. Рентгенографія кистей рук ("кістковий" вік).
6. Генетичне дослідження для визначення статі дитини (статевий хроматин, каріотип).
7. Консультація гінеколога для дівчаток.
8. УЗД органів малого тазу (пошук матки і яєчників і оцінка їхнього стану в осіб з чоловічим фенотипом і каріотипом 46ХХ).
9. УЗД надниркових залоз (оцінка їх розмірів, виключення їх пухлини).
10. Гормональні дослідження:
- У крові (в 6.00 - 8.00) рівень кортизолу, або екскреція із сечею вільного кортизолу;
- 17-гідроксипрогестерон;
- Тестостерон;
- 17-КС у добовій сечі;
- Проведення проби з дексаметазоном;
б) Додаткові:
- Рівень у крові АКТГ;
- Активність реніну плазми.
Табл. 1. Ступені вірилізації зовнішніх статевих органів (ЗСО) дівчаток за Прадером:
| 1 ст. | Невелика гіпертрофія клітора без його вірилізації, розвиток великих і малих статевих губ нормальний, вхід у піхву сформований. |
| 2 ст. | Клітор збільшений з голівкою і кавернозними тілами, великі статеві губи збільшені, малі недорозвинені, входи в уретру і піхву розташовані близько. |
| 3 ст. | Великий клітор з голівкою і крайньою плоттю, великі статеві губи нагадують калитку, є сечостатева пазуха, що відкривається у кореня клітора за типом калиткової гіпоспадії. |
| 4 ст. | Пенісоподібний клітор, з пенільною уретрою на нижній чи поверхні під голівкою, великі статеві губи зрощені по середній лінії. |
| 5 ст. | Пенісоподібний клітор, з отвором уретри, що відкривається на голівці. |
1. СІЛЬУТРАТНА ФОРМА
Виникає внаслідок уродженого дефекту ферменту 21-гідроксилази, або 3бета-гідроксистероїддегідрогенази, або 18-гідроксилази
Формулювання діагнозу: Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз, сільутратна форма, стан декомпенсації.
Діагностичні критерії
Клінічні
- Клініка розвивається з 7 - 30 дня після народження
- Виражена млявість
- Виникає повторна блювота, іноді фонтаном, що не пов'язана з прийомом їжі
- Можуть бути рідкі випорожнення
- Ексикоз, що поступово наростає
- У деяких немовлят основним проявом хвороби можуть бути зригування, відсутність прибавки маси тіла
- Шкіра землисто-сіра з мармуровим відтінком, соски пігментовані
- Виражена гіпотонія
- Новонароджені дівчатка мають ознаки внутрішньоутробної вірилізації (за Прадером 1 - 5 ступеня), у хлопчиків м. б. макрогенітосомія, пігментація зовнішніх статевих органів (ЗСО).
Параклінічні:
В крові підвищення рівня калію, зниження натрію;
- Підвищення 17-гідроксипрогестерону у крові (найбільш виражене - при дефіциті 21-гідроксилази). Разом із тим, відсутність підвищення не виключає діагноз (див. схему стероїдогенезу - додаток 7);
- Метаболічний ацидоз;
- Гематокріт (при декомпенсації - ознаки гемоконцентрації);
- ЕКГ (ознаки гіперкалійгістії - загострені зубці Т);
- Гіпоглікемії;
- Зниження альдостерону крові;
- Збільшення активності реніну плазми.
Диференційна діагностика - див. табл. 2
Лікування:
Проводиться довічно, амбулаторно.
Покази до госпіталізації:
- Декомпенсація хвороби, в т. ч. при супутніх захворюваннях
- Проведення пластичного хірургічного лікування
1. При вираженій декомпенсації хвороби, гострій недостатності кори надниркових залоз:
Лабораторні ознаки:
- низький рівень кортизолу в крові;
- рівень АКТГ в крові низький або високий (в залежності від етіології);
- рівень натрію в сироватці крові низький, калію - високий (з умови дефіциту мінералокортикоїдів, а також глюкокортикоїдів);
- низький рівень глюкози в крові;
- еозинофілія - можлива внаслідок зниження рівня глюкокортикоїдів.
Лікування:
- внутрішньовенно струминно гідрокортизон 10 - 20 мг/кг (або преднізолон 2 - 4 мг/кг), надалі протягом доби, до стабілізації стану, кожні 4 год. внутрішньовенно гідрокортизон - по 2 - 4 мг/кг.
- після припинення блювання вводять перорально препарати мінералокортикоїдів - флудрокортизон по 0,1 - 0,2 мг на добу.
- з метою регідратації призначають 5% розчин глюкози в 0,9% розчині натрію хлориду (1:1) - 50 мл/кг протягом 1 - 2 год., 25 мл/кг - протягом 3 - 4 год., надалі, в залежності від стану хворого, - 20 - 25 мл/кг маси тіла. При вираженій гіпоглікемії використовують 10% розчини глюкози.
- при значному зниженні артеріального тиску призначають допамін, який вводять на 200 мл 0,9% розчині натрію хлориду зі швидкістю 8 - 10 мкг/кг/хв. або 0,2% розчин норадреналіну 40 - 50 крап./хв., при цьому необхідний контроль артеріального тиску кожні 5 - 10 хв.
- Також призначається кокарбоксилаза 100 мкг/кг внутрішньом'язово чи внутрішньовенно.
- При невпинному блюванні внутрішньовенно струминно вводиться 10% розчин натрію хлориду.
- Після стабілізації стану хворого дозу глюкокортикоїдів зменшують поступово, як правило, протягом 5 діб (на 1/3 дози щодоби) - до підтримуючої.
- При pH < 7,2 - можна вводити гідрокарбонат натрію.
- Протипоказані розчини, що містять калій.
- Контроль показників натрію, калію, хлору.
- При гіперкаліемії:
- зазвичай замісне внутрішньовенне введення рідини знижує або усуває гіперкаліемію;
- якщо на ЕКГ - підвищення зубця Т, подовження інтервалу P-R, 1 ступінь серцевої блокади з випадінням зубця Р або є шлуночкові аритмія - для стабілізації мембран вводять 10% кальцію глюконат 0,5 мл/кг в/в протягом 2 - 5 хвилин; при брадикардії менше 60 ударів на хвилину введення кальцію припиняють, і якщо пульс знижується нижче за 100 ударів на хвилину - інфузія кальцію може бути продовжена, але лише у разі крайньої необхідності.
- Натрію бікарбонат 7,5% призначають у дозі 2 - 3 мл/кг впродовж 30 - 60 хвилин для покращення поступлення калію в клітини і зниження його в сироватці крові.
2. Тривале, хронічне лікування
а) Глюкокортикоїди.
- Гідрокортизон 15 - 25 мг/кв.м або преднізолон 3 - 5 мг/кв.м поверхні тіла, у підлітків, відповідно, до 30 - 40 мг/кв.м та 6 мг/кв.м за 3 прийоми
Розподіл добової дози:
| Діти: | Підлітки: |
| 6.00 - 8.00 50% дози | 6.00 - 8.00 30% дози |
| 12.00 - 14.00 25% дози | 12.00 - 14.00 25% дози |
| 17.00 25% дози | 17.00 15% дози |
| 3.00 - 4.00 30% дози |
- Перевага надається гідрокортизону, оскільки тривалодіючі препарати (дексаметазон, преднізолон) часто викликають передозування і їх дозу більш складно підбирати.
- Еквівалентність доз глюкокортикоїдів:
1 мг преднізолону = 5 мг гідрокортизону
1 мг дексаметазону = 10 мг преднізолону
1 мг дексаметазону = 50 мг гідрокортизону
- Контроль ефективності дози:
- Відсутність патогномонічних скарг
- Відсутність прогресування андрогенізації
- Нормалізація темпів росту та дозрівання "кісткового" віку
- нормальний рівень АКТГ
- Нормальний рівень 17-ОПГ і ДГЕА
- Нормальна екскреція з сечею 17-КС
Мінералокортикоїди (МК)
- Флудрокортизон.
Діти до 1 року - 0,18 - 0,3 мг/кв.м,
1 - 3 роки - 0,07 - 01 мг/кв.м
3 - 14 років - 0,025 - 0,05 мг/кв.м
підліткам - до 0,1 - 0,2 мг/добу
Якщо доза перевищує 0,1 мг/добу - розділити її на 2 прийоми, не пізніше 17.00.
- На час підбору дози МК додатково вводять поварену сіль до 0,3 г/кг/добу. При підібраній дозі МК додаткове її вживання не показано.
- Контроль ефективності дози:
- Відсутність патогномонічних скарг;
- Нормальні показники калію та натрію в крові;
- Нормальний АТ;
- Нормальний ренін плазми (якщо він високий - слід збільшити дозу МК, якщо низький - передозування МК).
Вітамін C у віковій дозі для додаткової стимуляції синтезу кортикостероїдних гормонів.
Вітаміни B1, B2, кокарбоксилаза у віковій лікувальній дозі для підтримки білкового, жирового і вуглеводного обміну (для профілактики виникнення кетотичних гіпоглікемічних станів).
3. Лікування хворого, що раніше знаходився в стані компенсації при інтеркурентних захворюваннях (профілактика гострої недостатності надниркових залоз).
- при помірних стресах і легких захворюваннях (без лихоманки): на 3 - 5 днів збільшення дози ГК у 2 - 3 рази від попередньої без зміни режиму введення, потім швидке зниження дози до підтримуючої
- при важких захворюваннях (з лихоманкою): збільшення дози глюкокортикоїдів у 2 - 3 рази і введення препаратів парентерально (внутрішньом'язово)
- на тлі важких травм і оперативного втручання: збільшення дози глюкокортикоїдів у 3 - 5 разів і введення їх внутрішньовенно крапельно та внутрішньом'язово, тобто перехід на базисно-болюсний режим уведення:
Базисно: внутрішньовенно крапельно гідрокортизон 4 мг/годину;
Болюсно: внутрішньом'язово гідрокортизон 1 - 2 мг/кг 2 - 3 рази на добу (в 6.00, 14.00 і 22.00; або в 6.00 і 18.00)
- перед амбулаторною хірургічною маніпуляцією (видалення зуба тощо) за 15 - 30 хвилин ввести гідрокортизону ацетат 1 - 2 мг/кг на фоні звичайної пероральної дози гормонів.
Критерії ефективності лікування
- Відсутність клінічних проявів хвороби
- Нормальний фізичний і статевий розвиток
- Нормальні рівні K, Na, Cl крові, кортизолу в крові ранком чи добовій сечі, 17-ОПГ
Профілактика:
- Запобігання супутніх захворювань,
- Санація вогнищ хронічної інфекції
Профілактика:
- Запобігання супутніх захворювань,
- Санація вогнищ хронічної інфекції
Диспансерне спостереження:
| Діагностичні дослідження і консультації - за умови відсутності епізодів декомпенсації | Диспан- серний нагляд | |
| Дослідження, спеціалісти | Частота | |
| Ендокринолог: дітей до 1 року | 1 раз на міс. | Довічний |
| дітей старше 1 року | 1 раз на 3 міс. | |
| Оцінка фізичного і статевого розвитку | 1 раз на 6 міс. | |
| Гінеколог, УЗД ОМТ* | 1 раз на рік | |
| Хірург | По показанням | |
| Клінічний аналіз крові, сечі | 1 раз на 3 міс. | |
| Рівень глюкози крові | 1 раз на 6 міс. | |
| ЕКГ | 1 раз на 6 міс. | |
| K, Na, Cl крові | 1 раз на 3 міс. | |
| Кортизол крові ранком або у добовій сечі | 1 раз на 6 міс. і по потребі | |
| 17-КС сечі | 1 раз на 6 міс. | |
| 17-ОПГ*, АРП* (при можливості) | 1 раз на 6 міс. | |
| АКТГ (при можливості) | 1 раз на рік | |
| УЗД надниркових залоз | 1 раз на рік | |
| МРТ головного мозку, при відсутності - рентгенограма черепа | при необхідності | |
| Рентген кисті (кістковий вік) | 1 раз на рік |
---------------
*ОМТ - органи малого тазу, 17-ОПГ-17-гідроксипрогестерон, АРП - активність реніну плазми
2. ПРОСТА ВІРИЛЬНА ФОРМА
Виникає внаслідок помірного чи легкого уродженого дефекту ферменту 21-гідроксилази.
А. Класична, вроджена форма
Клінічний діагноз: Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз, проста вірильна форма, стан компенсації.
Діагностичні критерії
Клінічні.
- При народженні:
- у дівчаток невизначеність статі, ознаки вірилізації ЗСО (1 - 5 ступінь за Прадером - див. вище), несправжній жіночий гермафродитизм;
- у хлопчиків - макрогенітосомія;
- надалі - випередження темпів росту, агресивність, статеве розгальмування
- у хлопчиків - передчасне статеве дозрівання за ізосексуальним типом: макрогенітосомія при відсутності збільшення яєчок, пігментація ЗСО, сосків, поява волосся в андрогензалежних зонах.
Параклінічні - див. табл. 2.
Диференційна діагностика - див. табл. 2.
Лікування:
Проводиться довічно, амбулаторно
а) Глюкокортикоїди
Гідрокортизон 15 - 25 мг/кв.м або преднізолон 3 - 5 мг/кв.м поверхні тіла, у підлітків, відповідно, до 30 - 40 мг/кв.м та 6 мг/кв.м за 2 - 3 прийоми
Розподіл добової дози:
6.00 - 8.00 50% дози 6.00 - 8.00 75% дози 12.00 - 14.00 25% дози або 12.00 - 14.00 25% дози 17.00 25% дозиб) Хірургічне лікування
Показання: у дівчаток з вірилізацією за Прадером 3 - 5 ст.
Проводиться в 2 етапи.
1 етап: клітеректомія і формування малих статевих губ (до 2-х років).
2 етап: інтройтопластика (з 10 - 12 років) - формування входу в піхву.
Контроль ефективності терапії
- Відсутність клінічних проявів хвороби
- Нормальний фізичний і статевий розвиток
- Нормальний рівень 17-КС у сечі, 17-ОПГ крові, кортизола у крові чи добовій сечі
Покази до госпіталізації:
- Декомпенсація хвороби, в т. ч. при супутніх захворюваннях
- Проведення пластичного хірургічного лікування
Профілактичні заходи
- Запобігання супутніх захворювань,
- Санація вогнищ хронічної інфекції
Б. Некласична форма.
Може проявитись у післянатальному чи допубертатному періодах.
Клінічний діагноз: Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз некласична вірильна форма (періоду пубертату), стан компенсації.
Діагностичні критерії
Клінічні.
1. При народженні зовнішні статеві органи у дівчаток та хлопчиків сформовані правильно, а надалі відбувається прискорений фізичний та передчасний статевий розвиток (відповідно, гетеро- та ізосексуальний):
- Надмірно розвивається мускулатура, збільшується м'язова сила, прискорюється зріст, з'являється гіпертрихоз.
- У хлопчиків настає надмірний, що не відповідає вікові, розвиток статевих органів.
- У дівчат - гіпертрофія клітора, будова тіла за чоловічим типом, знижується голос, з'являються вугрі. Молочні залози не розвиваються, матка та яєчники атрофуються.
2. У разі маніфестації хвороби з періоду пубертату:
- У допубертатному періоді хворі розвиваються нормально, зовнішні статеві органи сформовані відповідно статі та віку, у дівчат менструації можуть починатись своєчасно, розвиваються молочні залози.
- З початком хвороби проявляються ознаки гіперандрогенії.
- У дівчат порушується менструальний цикл (гіпоменструальний синдром або виникає вторинна аменорея), відбувається збільшення клітору, помірне звуження піхви, гіпоплазія матки, молочних залоз, але розміри яєчників залишаються нормальними. З'являється помірний гірсутизм, численні вугрі, шкіра стає сальною, тембр голосу при цьому не змінюється.
- у хлопчиків - ознаки прискорення статевого розвитку і випередження кісткового віку.
Диференційна діагностика - див. табл. 2
Лікування:
- проводиться довічно, амбулаторно
- у дівчаток - спостереження, лише при відсутності нормального менструального циклу і з метою індукції вагітності у наступному - дексаметазон 1/8 - 1/2 таблетки 1 раз на ніч, іноді через день. Якщо ефекту немає - додаткове призначення антиандрогенів (ципротерона ацетат) у віковому дозуванні.
Покази до госпіталізації:
- Декомпенсація хвороби, в т. ч. при супутніх захворюваннях
- Проведення пластичного хірургічного лікування
Контроль ефективності терапії
- Відсутність клінічних проявів хвороби
- Нормальний фізичний і статевий розвиток
- Нормальний рівень 17-КС у сечі, 17-ОПГ крові, кортизолу в крові чи добовій сечі
Профілактичні заходи
- Запобігання супутніх захворювань,
- Санація вогнищ хронічної інфекції
Диспансерне спостереження - довічне
| Дослідження, спеціалісти | Частота |
| Ендокринолог: дітей до 1 року | 1 раз на міс. |
| дітей старше 1 року | 1 раз на 3 - 6 міс. |
| Оцінка фізичного і статевого розвитку | 1 раз на 6 міс. |
| Гінеколог, УЗД ОМТ* | 1 раз на рік |
| Хірург | По показанням |
| Клінічний аналіз крові, сечі | 1 раз на 6 міс. |
| Рівень глюкози крові | 1 раз на рік |
| ЕКГ | 1 раз на рік |
| Кортизол крові або у добовій сечі | 1 раз на 6 міс., по потребі |
| 17-КС сечі, 17-ОПГ* | 1 раз на 6 міс. |
| АКТГ (при можливості) | 1 раз на рік |
| УЗД надниркових залоз | 1 раз на рік |
| МРТ головного мозку, при відсутності - рентген черепа | При необхідності |
| Рентген кисті (кістковий вік) | 1 раз на рік |
ОМТ - органи малого тазу, 17-ОПГ-17-гідроксипрогестерон
3. ГІПЕРТОНІЧНА ФОРМА
Виникає внаслідок уродженого дефект ферменту 11бета-гідроксилази
Клінічний діагноз: Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз, гіпертонічна форма, стан компенсації.
Діагностичні критерії
Клінічні.
- У дівчаток - ознаки значної вірилізації ЗСО (1 - 5 ступінь за Прадером - див. вище), несправжній жіночий гермафродитизм;
- У хлопчиків - передчасне статеве дозрівання за ізосексуальним типом: макрогенітосомія, пігментація ЗСО;
- Артеріальна гіпертензія розвивається зазвичай після 1 року життя хворого. Важкість гіпертонії залежить не від віку дитини, а від виразності дефекту біосинтезу гормонів кори надниркових залоз;
- Характерні зміни очного дна, нирок, серця, на ЕКГ як ускладнення гіпертонії;
- Прискорення фізичного розвитку, маскулінізація будови тіла.
Параклінічні - див. табл. 2.
Диференційна діагностика - див. табл. 2.
Лікування: проводиться довічно, амбулаторно
а) Глюкокортикоїди
Преднізолон 3 - 5 мг/кв.м поверхні тіла, у підлітків 6 мг/кв.м за 3 прийоми
Розподіл добової дози:
| 6.00 - 8.00 | 25 - 40% дози |
| 14.00 - 15.00 | 20 - 25% дози |
| 21.00 - 23.00 | 40 - 50% дози |
б) Мінералокортикоїди
Покази для їх призначення:
- Підвищення АРП плазми
- Гіпонатріемія, гіперкаліемія
Флудрокортизон 0,025 - 0,05 мг/кв.м поверхні тіла за 1 прийом
в) Гіпотензивні препарати
Підбор комбінації - індивідуально.
Покази до госпіталізації в ендокринологічне відділення:
Декомпенсація хвороби, в т. ч. при супутніх захворюваннях
Контроль ефективності лікування:
Нормальний артеріальний тиск (контроль АТ щодня);
Нормальний рівень 17-КС у добовій сечі;
Нормальний рівень калію, натрію, хлору в крові;
Нормальний рівень 11-дезоксикортизолу в крові (при можливості визначення)
Диспансерне спостереження - довічне:
При відсутності епізодів декомпенсації:
- Ендокринолог - 1 раз на 3 міс.
- Оцінка фізичного і статевого розвитку - 1 раз 6 міс.
- Гінеколог, УЗД ОМТ - 1 раз на рік
- Клінічний аналіз крові, сечі, - 1 раз на 3 міс.
- Рівень глюкози крові - 1 раз на 6 міс.
- ЕКГ - 1 раз на 6 міс.
- K, Na, Cl крові - 1 раз на 6 міс.
- Кортизол крові або у добовій сечі - 1 раз на 6 міс., по потребі
- 17-КС сечі - 1 раз на 6 міс.
- 11-дезоксикортизол в крові, АРП - 1 раз на 6 міс.
- УЗД надниркових залоз - 1 раз на рік
- Рентген кисті (кістковий вік) - 1 раз на рік
Табл. 2. Діагностика різних форм при уродженій дисфункції кори надниркових залоз:
| Критерії діагностики | Сільутратна форма | Проста вірильна форма | Гіпертонічна форма | Некласична форма |
| Ознаки вірилізації | Є | Є | Є | Є |
| Виникнення симптомів хвороби | 7 - 30 день життя | Вірилізація з народження | Вірилізація з народження, гіпертонія з раннього віку | З періоду Пубертата |
| Фізичний розвиток | Затриманий | Випереджає | Випереджає | Випереджає |
| Кістковий вік | Відповідає віку або випереджає на 1 - 2 роки | Випереджає на 2 і більше років | Випереджає на 2 і більше років | Випереджає на 2 і більше років |
| Калій крові | Підвищений | N | Знижений | N |
| Натрій крові | Знижений | N | Підвищений | N |
| Хлор крові | Знижений | N | Підвищений чи N | N |
| Глюкоза крові | Часто знижена | N | N | N |
| Метаболічний ацидоз | Як правило | Немає | Немає | Немає |
| 17-КС у добовій сечі | Підвищені | Підвищені | Підвищені | Підвищені |
| Тестостерон у крові | Підвищений | Підвищений | Нормальний | Підвищений |
| 17-ОПГукрові | Підвищений | Підвищений | Підвищений | N або помірно підвищений |
| Кортизол у крові о 6.00 - 8.00 | Знижений | Знижений | Знижений | N |
| Рівень у крові АКТГ | Підвищений | Підвищений | Підвищений | Підвищений |
| Активність реніну плазми | Підвищена | Помірно підвищена | Знижена | N |
| Рівень АТ | Знижений | N | Підвищений | N |
| ЕКГ | Ознаки гіперкалій- гістії | N | Ознаки гіпокалійгі- стії, м. б. гіпертрофія лівого шлуночка | N |
| УЗД надниркових залоз, нирок | Гіперплазія надниркових залоз | Гіперплазія надниркових залоз | Гіперплазія надниркових залоз, зміни нирок, характерних для гіпертонії | Може бути гіперпла- зія наднирко- вих залоз |
| Загроза життю | Є | Немає | Є | Немає |
| Проба з дексаметазо- ном | Не інформативна | Позитивна | Позитивна | Позитивна |
| Директор Департаменту організації та розвитку медичної допомоги населенню | Р.О.Моісеєнко |
ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
27.04.2006 N 254
ПРОТОКОЛ