 |
|
I. Терапия детей с менингитами должна проводится в отделении реанимации и интенсивной терапии (нередко требуется ИВЛ). Дети с сальмонеллезным менингитом подлежат изоляции.
II. Мониторинг (от лат. monere – предупреждать)основных показателей витальных функций, показателей уровня Na+, K+, Ca++, глюкозы, мочевины в сыворотке крови каждые 3-6 ч при выявлении их отклонений от нормы (при нормальных уровнях 1 раз в 12-24 ч).
Оценка водного баланса включает:
1. Измерение системного артериального давления и сопоставление АД с ЧСС.
2. Определение величины Hb и Hct в центральных сосудах и на периферии.
3. Исследование концентрации общего белка, мочевины, Na, Cl, K, креатинина в сыворотке крови, определение осмоляльности сыворотки.
4. Определение уровня Na, Cl, K, мочевины в моче.
5. Определение суточного диуреза и удельного веса мочи, осмоляльность мочи.
6. Ежедневное взвешивание ребёнка.
III. Антибиотикотерапия занимает ведущее место в лечении менингитов. Общий принцип антимикробной терапии – использование одного антибиотика (монотерапия) как можно более узкого спектра действия с целью снижения риска вторичной инфекции устойчивыми возбудителями (Э.О’Рурке, 1997). Однако при тяжёлых инфекциях, как гнойный менингит, до получения результатов посева ликвора и крови показаны антибиотики широкого спектра действия (эмпирическая антибиотикотерапия).
Часто возбудитель чувствителен ко многим антибиотикам. В таком случае при выборе антибиотика учитывают:
1) наименее токсичный препарат;
2) особенности фармакокинетики препарата с учетом возраста ребёнка, функции почек и печени;
3) особенности фармакодинамики препарата – проникновение в очаги поражения (через гематоэнцефалический барьер) и его активность;
4) стоимость лечения антибиотиками;
5) возможность мониторинга уровня препарата в крови и бактерицидной активности антибиотика в сыворотке (важные исследования при использовании токсических антибиотиков, особенно у недоношенных детей и при почечной недостаточности, когда выведение препаратов замедленно).
Антибиотикотерапия проводится в течение 2-3 недель и должна быть адекватной инфекционному возбудителю. Антибиотики должны в достаточной концентрации проникать в ликвор для скорейшей санации его. Их назначают не только в случае подтверждения диагноза менингита, но и тогда, когда нельзя полностью исключить менингит.
Возможность проникновения в ликвор через гематоэнцефалический барьер у антибиотиков неодинакова при различных гнойных менингитах:
1) при стрептококковом менингите наибольшую концентрацию в ликворе создают следующие антибиотики (в порядке понижения концентрации): цефтриаксон – ампициллин – цефуроксим – левомицетин;
2) при колибациллярном менингите: цефтриаксон – ампициллин – левомицетин – цефуроксим;
3) при гемофилюсном менингите: цефтриаксон – ампициллин – левомицетин – цефуроксим;
4) при листериозном менингите эффективен только ампициллин;
5) при пневмококковом: цефтриаксон – ампициллин – цефуроксим (левомицетин малоэффективен);
6) при менингококковом менингите: цефтриаксон – ампициллин – цефуроксим – левомицетин.
Проникновение антимикробных препаратов в ликвор представлена в таблице 63.
Таблица 63
Диффузия антимикробных средств в ликвор (по A.F. de Almeida, 1991)
| Превосходно проникают даже при отсутствии менингита | Хорошо проникают только при менингите | Минимально проникают при менингите | Не проникают при менингите |
| 1. Левомицетин 2. Карбенициллин 3. Пиперациллин 4. Цефамандол 5. Цефаперазон 6. Цефтриаксон 7. Мезлоциллин 8. Триметоприм 9.Сульфанил- амиды 10. Изониазид 11. Видарабин | 1. Амикацин 2. Ампициллин 3.Бензилпени-циллин 4. Ванкомицин 5. Фосфомицин 6.Азтреонам (азактам) 7. Тиенам 8. Флюконазол 9. Флюцитозин | 1. Гентамицин 2. Тобрамицин 3. Эритромицин 4. Клиндамицин 5. Моксалактам 6. Цефтазидим 7. Колистатин 8. Метронидазол | 1.Амфотерицин В 2. Линкомицин 3. Рифампин 4. Полимиксин В |
В качестве эмпирической терапии до получения результатов исследования ликвора рекомендуют использовать 2 антибиотика – комбинацию ампициллина и гентаминицина. Дозы применяют максимальные, т.к. только при пиковых концентрациях в крови эти антибиотики проникают в ликвор. Путь введения антибиотиков – только в вену!
Дозировка антибиотиков при стартовой эмпирической терапии менингита:
1) ампициллин детям первых 7 дней жизни по 100-150 мг/кг/сут в 2 инъекции с интервалом в 12 ч, детям старше 7 дней – по 200-300 мг/кг/сут за 4 вливания через 6 ч;
2) гентамицин соответственно по 5 мг/кг/сут (через 12 ч) и по 7,5 мг/кг/сут (тоже через 12 ч).
После выявления возбудителя и определения его чувствительности антибиотикотерапию коррегируют.
Несмотря на то, что ампициллин слабо проникает в СМЖ, достигая 10 % концентрации в крови, этот антибиотик имеет высокий ингибиторный коэффициент (ИК) для стрептококков гр. В (16-137) и для листерий (8-68). Изолированное применение ампициллина санирует от стрептококка В in vitro через 24 ч, а в сочетании с гентамицином – через 4,5 ч. Цефтриаксон имеет ИК к указанным микроорганизмам соответственно 22-1350 и 0. Это указывает на то, что на ранних этапах лечения менингита, когда ещё не выявлен этиологический агент, целесообразнее использовать проверенную временем схему комбинации ампициллина и гентамицина. Если через 3 суток лечения этими антибиотиками не получено улучшения анализа ликвора и возбудитель выявляется, то следует менять антибиотики.
При грамотрицательном раннем менингите, возбудителем которого часто является E. coli, эффективны цефалоспорины III поколения – цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон в комбинации с аминогликозидами или ампициллином (табл. 64).
Таблиц 64
Антибиотики выбора для лечения ранних неонатальных менингитов
| Возбудители | Препараты выбора и дозы |
| 1. E. coli 2. Streptococcus аgalactiae 3. Listeria monocytogenes | Цефтриаксон в/в в 1-й день 80-100 мг/кг/сут в 2 инъекции, затем 1 раз в сутки. Цефотаксим в/в 100-150 мг/кг/сут. Цефтазидим в/в 60-90 мг/кг/сут. Цефтриаксон, цефотаксим в/в Ампициллин в/в по 100-150 мг/кг/сут в 2 инъекции детям до 7 суток жизни и по 150-200 мг/кг/сут в 3-4 вливания детям 7-28 дней жизни + гентамицин по 5 мг/кг/сут в 2 инъекции детям до 7 дня жизни и по 7,5 мг/кг/сут в 2 введения детям 7-28 дней жизни. |
Уровень гентамицина в ликворе может быть недостаточным для бактерицидного действия на грамотрицательные бактерии. Амикацин легко проникает в ликвор, однако обладает нейротоксичностью.
При менингите листериозной этиологии можно использовать комбинацию ампициллина с гентамицином.
Применение цефалоспоринов I и II поколений при ранних менингитах новорождённых не обосновано. Эффективность других цефалоспоринов III поколения, таких как цефтазидим, цефоперазон и др., требует уточнения.
Все случаи менингитов, которые развились на фоне проводимой антибактериальной терапии в стационаре, следует считать проявлением госпитальной инфекции независимо от времени возникновения. Поздние (постнатальные) менингиты, возникающие с 4-5 дня жизни, в основном связаны с нозокомеальной инфекцией, которая имеет резистентность ко многим антибиотикам (особенно у больных детей в отделениях реанимации и интенсивной терапии). Поэтому важна своевременная микробиологическая диагностика для проведения целенаправленной этиотропной терапии. Применяются антибиотики с доказанной клинической эффективностью (табл. 65).
Из Грам(+) микроорганизмов чаще всего при поздних менингитах выделяют стафилококки и реже – энтерококки.
Стафилококки обычно имеют резистентность к определённым антибиотикам. Поэтому в первую очередь назначают b-лактамные антибиотики. Наименее эффективными являются аминогликозиды и фторхинолоны. Стратегия терапии стафилококковых инфекций базируется на данных о распространении в больнице метициллинрезистентных штаммов, против которых эффективны:
1) защищённые пенициллины: оксациллин, нафциллин;
2) цефалоспорины III генерации: цефтриаксон (роцефин), цефотаксим (клафоран);
3) карбапенемы (тиенамицины): имипенем+целастатин (тиенам);
4) ванкомицин в комбинации с аминогликозидами;
5) рифампицин и фузидин (имеют меньшее значение).
Энтерококки (стрептококки гр.D) малочувствительны ко многим антибиотикам. Не активны против них все цефалоспорины и аминогликозиды. Не высок уровень антибактериальной активности на энтерококки фторхинолонов и ампициллина. Наиболее активен – ванкомицин.
Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella spp., Serratia marcescens, Proteus spp., Citrobacter diversus и др.) являются наиболее частыми этиологическими агентами поздних менингитов. Высокоэффективные аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин) к сожалению недостаточно проникают в ликвор, поэтому их нельзя использовать, как средства монотерапии менингитов. В наибольшем объёме перекрывают спектр этого семейства патогенов цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим), которые можно сочетать с аминогликозидами. В отделениях реанимации и интенсивной терапии частое применение цефалоспоринов III генерации привело к образованию новых штаммов указанных микроорганизмов, которые выработали резистентность и к этим антибиотикам.
В этих отделениях при менингитах используется из группы карбапенемов только меропенем, как наиболее эффективный из всех антибиотиков. Иногда дают положительный результат цефалоспорины IV генерации (цефепим и цефпиром) и защищенные пенициллины. Из фторхинолонов эффективен ципрофлоксацин, который в настоящее время не рекомендуется для широкого применения у новорождённых. Ципрофлоксацин разрешён в практике неонатологов только во Франции.
Надо иметь в виду, что устойчивость возбудителей к цефалоспоринам III поколения практически всегда ассоциируется с резистентностью к гентамицину и тобрамицину (реже к нетилмицину и амикацину). Поэтому эффективность лечения цефалоспоринами III генерации не может быть значительно повышена за счет их комбинации с аминогликозидами.
Актуален в отношении возбудителей семейства Enterobacteriaceae левомицетин (хлорамфеникол), так как устойчивость к нему наблюдается редко. Но этот антибиотик обладает миелотоксичностью (агранулоцитоз), которая ограничивает широкое его применение.
При псевдомонадных менингитах – стандартом терапии являются b-лактамные антибиотики:
а) полусинтетические пенициллины (карбенициллин, пиперациллин и его комбинация с тазобактамом);
б) цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон);
в) цефалоспорины IV генерации (цефопим, цефпиром);
г) меропенем.
Нельзя рекомендовать для лечения госпитальных менингитов у новорождённых детей карбенециллин и пиперациллин из-за устойчивости микрофлоры к ним в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Аминогликозиды тобрамицин и амикацин активны в отношении P. аeruginosa. Однако к амикацину формируется резистентность этих микроорганизмов. Из фторхинолонов эффективен ципрофлоксацин.
Необходимо знать, что синегнойная палочка в процессе лечения может формировать устойчивость к антибиотикам. Поэтому следует вести тщательный клинико-микробиологический контроль за эффективностью антибиотикотерапии. В общем, базовыми антибиотиками для лечения псевдомонадных менингитов является сочетание цефтазидима с амикацином, а антибиотиками резерва считаются меропенем, ципрофлоксин, тиенам.
Анаэробные микроорганизмы (Bacteroides spp. и др.) редко вызывают менингиты у новорождённых. Они очень чувствительны к b-лактамам, карбапенемам (меропенем), метронидазолу, линкозамидам (линкомицин и клиндамицин).
Поздний неонатальный кандидозный менингит можно рассматривать, как проявление диссеминированного кандидоза. Он чаще возникает у недоношенных и незрелых новорождённых детей с 3 нед жизни (до 3 мес, старше – редко), на фоне ИВЛ, антибиотикотерапии, парентерального питания. Кандидозы – это всегда вторичная инфекция. Антикандидозная активность плазмы новорождённых низкая и только к 6-8 мес. жизни достигает уровня взрослых. Существуют госпитальные штаммы C. аlbicans. Генерализованные формы кандидозов на секции выявляются у 13-18 % новорождённых детей. Кандидоинфекция часто распространяется по протяжению (глотка, пищевод, гортань, трахея и т.д.). Висцеральные формы кандидоза развиваются при гематогенном распространении грибов, которые оседают чаще в мозге и почках, реже в лёгких, печени, селезёнке, где образуют абсцессы.
Таблица 65
Антибиотики выбора при лечении поздних неонатальных менингитов
| Возбудители | Антибиотики выбора | Антибиотики резерва |
| I. Грам(+) микроорганизмы: 1. Staph. aureus: а) чувствительные б) продуцирующие b-лактамазы в) метициллин-резистентные 2. Streptococcus spp. (различные серологические группы): а) чувствительные б) устойчивые 3. Enterococcus spp. (Streptococcus D или faecalis) | Бензилпенициллин, аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) Пенициллиназа-резистентные пенициллины (оксациллин, нафциллин); цефтриаксон (роцефин), цефотаксим (клафоран); цефаперазон (цефобид) по 300 мг/кг/сут в/м в 2-3 приема; оксациллин + гентамицин (или с тобрамицином) Ванкомицин в вену по 20 мг/кг/сут детям до 7 суток жизни в 2 вливания, по 30 мг/кг/сут детям 7-28 дней жизни за 3 введения + аминогликозиды; рифампицин Бензилпенициллин Цефтриаксон, цефотаксим Ванкомицин | Клоксациллин, диклоксациллин Меропенем Хлорамфеникол (левомицетин) Хлорамфеникол (25-50 мг/кг/сут в/в за 1-2 вливания), тиенам |
| II. Грам(-) микроорганизмы. 1. Enterobacteriaceae: а) чувствительные б) полирезистентные 2. Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка): а) чувствительная б) полирезистентная 3. Haemophilus influenzae а) чувствительные б) устойчивые | Цефтриаксон, цефотаксим Меропенем (меронем) Цефтазидим + амикацин (или с нетилмицином, сизомицином) Меропенем (меронем) в вену в дозе 10-12 мг/кг каждые 8 ч Ампициллин, цефуроксим Цефтриаксон, цефотаксим | Хлорамфеникол, ванкомицин Хлорамфеникол, рифампицин |
| III. Грибы. 1. Candida spp. | Флуконазол (дифлюкан) в вену или внутрь в дозе 5-15 мг/кг/сут детям 1 раз в сутки; флюцитозин (анкотил) в вену или внутрь по 50-150 мг/кг/сут в 4 приёма | Амфотерицин в вену по 0,25-0,5-1 мг/кг/сут за 4 вливания |
В головном мозге абсцесс у новорождённых может развиться в кистах после тяжёлого отёка мозга, кровоизлияний, при пороках развития мозга и на фоне внутриутробной инфекции. Входными воротами для бластоспор (дрожжевых клеток диаметром 1,5-5 мкм) и псевдомицелия являются:
1) дефекты кожи при люмбальных пункциях;
2) эрозии в нижней трети пищевода;
3) катетеры в магистральных сосудах.
Для кандидозов свойственно также формирование гранулематозных очагов на коже, во внутренних органах, в пуповине и в плаценте (при врождённом кандидозе). Кандидозный абсцесс в мозге или почках является источником генерализации патологического процесса (кандидосепсиса).
При врождённом кандидозе возбудитель распространяется по протяжению и типично поражение кожи, слизистых оболочек полости рта (молочница), а поражение мозга отсутствует. Пелёнчатый дерматит (монолиаз) – это локальная кандидоинфекция, которая встречается у 4-6 % новорождённых детей (источник грибов – фекалии ребёнка кандидоносителя). Монолиаз нередко сочетается с кандидозами половых органов (вульвовагинит, баланопостит с осложнением в виде фимоза).
Кандидозный эзофагит возникает у детей со стоматитом, которым проводилось зондовое питание, а также на фоне гипоксических изменений слизистой пищевода.
Лёгочный кандидоз – это всегда гематогенный занос C. albicans. Развивается у детей на длительной эндотрахеальной интубации и при продолжительной антибиотикотерапии (диагноз нередко устанавливается прозектором).
Для кандидозного менингита характерны вариабельность клинико-лабораторных данных, отсутствие менингиальных симптомов. Первым проявлением часто бывает увеличение размеров головы и выбухание большого родничка, срыгивания и рвоты, задержки прибавок массы тела, вялость и апатия. Часто выявляются глазные симптомы (симптом Грефе, «кукольных глаз», ротаторный нистагм, плавающие движения глазных яблок). Признаков интоксикации нет или они минимальны. Чёткие проявления менингита при кандидосепсисе отмечаются в единичных случаях. Поражения мозга бывают в виде базилярного менингита, вентрикулита, энцефалита, реже микроабсцессов и кандидогранулём. Часто развивается гидроцефалия из-за блокады ликворопроводящих путей. В ликворе также отмечается вариабельность:
1) ликвор вытекает обычно под давлением;
2) цитоз – от 3 до 1000 и более клеток в 1 мкл (лейкоциты и мононуклеары);
3) белок от 0,3 до 5 г/л;
4) низкий уровень глюкозы (меньше 1,67 ммоль/л);
5) частота высева из ликвора C. albicans при первых пункциях не более 60 % (необходимо повторное исследование ликвора).
Для кандидосепсиса характерны признаки бактериального сепсиса, но с отрицательными бактериальными посевами. Грибковые менингиты часто имеют подострое течение с постепенным развитием гидроцефалии. Они иногда осложняются образованием микроабсцессов и перивентрикулитов.
Для диагностики кандидозного менингита следует провести:
1) микроскопирование ликвора после фиксации мазков в 10-20% растворе щелочи (КОН) с окраской по Граму или Романовскому-Гимзе;
2) выделение культуры грибов и их идентификация (посев ликвора на среду Сабуро с 4% глюкозой и добавлением 50-100 ЕD/мл пенициллина и стрептомицина), важно определение концентрации гриба и его чувствительность к антимикотическим средствам;
3) положительная ПЦР, проведенная на биосубстрате локусов, которые не являются местом сапрофитирования грибов (кровь, ликвор, экссудат).
Однако только одно обнаружение C. albicans в любом материале не является прямым доказательством инвазивной формы кандидоза.