 |
|
Диагноз кандидоз является клинико-лабораторным.
Основными противогрибковыми препаратами являются флюконазол (дифлюкан) и амфотерицин В.
Грибы рода Candida (C. albicans, pseudotropicalis, tropicalis, parapsilosis, quillermondii), за исключением Candida krusei и Candida glabrata, чувствительны к флуконазолу, который хорошо проникает в мозг (до 80 % от уровня в плазме). Флуконазол не эффективен при аспергиллёзе. Фармакологические характеристики флуконазола при внутривенном и энтеральном введении одинаковы. Период полувыведения препарата 30 ч, поэтому его назначают 1 раз в сутки. Переносимость флуконазола хорошая. Наиболее эффективным является оригинальный препарат флуконазола – дифлюкан, дженерики (модофлюкон, микосист, форкан, флюкостат) в 2 раза и более уступают по активности (Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н., 2004). Дифлюкан эффективен и при криптококовом менингите.
Амфотерицин В, введённый внутривенно, плохо проникает в ликвор (всего 3-10 % плазменной концентрации препарата). Поэтому его нецелесобразно назначать для лечения грбкового поражения ЦНС. Этот препарат нефротоксичен, гепатотоксичен, вызывает анемию, лейкопению, тромбоцитопению, артериальную гипотензию. Амфотерицин В при кандидозном менингите вводят эндолюмбально и внутривенно одновременно, либо сочетают с введением флюцитозина (анкотилом). Амфотерицин В применяют и при других системных микозах – аспергиллёзе, гистоплазмозе, криптококкозе и др.
Дифлюкан в основном применяется в качестве монотерапии и редко сочетают с амфотерицином В.
Флюцитозин (анкотил, микоцитин) легко проникает в ликвор при оральном и внутривенном введении в дозе 100-150 мг/кг/сут (за 4 приёма).
Нистатин при кандидозном менингите не эффективен.
При поздних гемофилюсных «внебольничных» менингитах эффективны ампициллин, цефтриаксон, цефотаксим, а также левомицетин.
Поздние стрептококковые менингиты иногда торпидны к лечению бензилпенициллином. В таких случаях практически всегда активными являются цефтриаксон, цефотаксим и хлорамфеникол.
При поздно диагностированных менингитах и при вентрикулитах некоторые авторы в исключительных случаях (при доказанной блокаде ликворных путей) применяют один из антибиотиков интравентрикулярно (через катетер в желудочки головного мозга).
Люмбальные пункции для антибиотикотерапии менингитов в настоящее время не используются, так как нет преимущества перед внутривенным введением, но имеется угроза присоединения кандидоза мозговых оболочек. Многие антибиотики, которые вводятся интратекально, могут спровоцировать судороги (все b-лактамы: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы). Интравентрикулярно разрешено вводить новорождённым детям в однократных дозах гентамицин (1-5 мг), ванкомицин (4-5 мг), полимиксин В (1-2 мг).
Таким образом, антибактериальную терапию при подозрении на гнойный менингит или при его лабораторном подтверждении придерживаются следующих общих правил:
1. У детей первых 3-7 суток жизни антибиотики вводятся только внутривенно, а кратность их введения зависит от эффективности диуреза.
2. При постановке диагноза гнойного менингита антибиотики или их комбинация назначаются в максимальных дозах, допустимых для новорожденного ребенка.
3. Дозировку антибиотиков не снижают в течение 3-5 суток даже после явного клинико-лабораторного улучшения.
4. Эффективность антибактериальной терапии оценивают по клинико-лабораторным данным, результатам микроскопии и посева ликвора в динамике.
5. Повторные исследования ликвора проводят не позднее 48-72 ч после начала антибиотикотерапии. Если через 3 дня нет динамики и возбудитель обнаруживается в ликворе, то этот антибиотик (или комбинация) не эффективен и проводят смену схемы антибактериальной терапии.
6. Редкое использование интравентрикулярного введения только одного из трех антибиотиков: гентамицина, ванкомицина или полимиксина В.
7. Длительность курса антибиотикотерапии 2-3 недели.
8. Основными лабораторными критериями эффективности антибиотикотерапии являются:
а) санация ликвора;
б) нормализация уровня глюкозы в ликворе;
в) снижение цитоза в ликворе менее 100 клеток в 1 мм3.
IV. Инфузионная терапия проводится в периферические вены или в центральные вены с использованием инфузионных насосов с регулируемой скоростью введения растворов. Она начинается одновременно с антибиотикотерапией. Инфузионную терапию при гнойных менингитах применяют только при неукротимой рвоте, в других случаях она может повысить внутричерепную гипертензию.
Жидкость внутривенно вводят из расчёта 30-60 мл/кг в первые 24 часа, т.е. в ограниченном количестве и ниже физиологической потребности из-за наличия в начальном периоде менингита олигурии, связанной с повышением секреции АДГ и ишемией почек.
При гипонатриемии приём жидкости внутрь ограничивают до 80 % от нормы. Целесообразно исследовать или вычислить объём внеклеточной жидкости, то есть объём плазмы + объём интерстициальной жидкости. Практически возможно исследовать объём циркулирующей крови и объём циркулирующей плазмы методом разведения красителя Т-1824.
Терапевтическая тактика при гипонатриемии разведения, гипонатриемии избыточного введения окситоцина матери в родах и при синдроме гиперсекреции АДГ, т.е. в случаях избыточного, нормального или сниженного объёма внеклеточной жидкости различна. В первых двух случаях ограничивают количество вводимой воды, а в последнем – требуется повышенное введение натрия. При синдроме неадекватной повышенной секреции АДГ потребление жидкости ограничивают до 800 мл/м2/сут (инфузионные растворы вводят из расчёта 30-60 мл/кг в первые 24 часа). При гипонатриемии (менее 120 ммоль/л) вводят 3 % раствор натрия хлорида в вену со скоростью 1-2 ммоль/л/ч, повышая уровень Na+ в сыворотке до 125 ммоль/л. Затем скорость введения NaCl снижают и постепенно в течение следующих суток доводят уровень Na+ в сыворотке крови до 135 ммоль/л.
Независимо от причин гипонатриемии с клиническими проявлениями (дефицит натрия или избыток воды), необходимо быстро повысить уровень Na+ в сыворотке крови. Вводят 3 % гипертонический раствор NaCl (513 ммоль/л Na+) со скоростью около 5 ммоль/л/ч. Симптомы гипонатриемии могут возникать даже при уровне Na+ плазмы 130 ммоль/л, если его снижение развилось быстро. Иногда такая быстрая коррекция уровня натрия усугубляет ацидоз, поэтому часть Na+ можно ввести в виде гидрокарбоната натрия (соды), добавив NaHCO3 (1 ммоль/л) в раствор NaCl.
Следует учитывать, что 1 ммоль Na+ содержится в 1 мл 5,85% р-ра NaCl или в 6,5 мл изотонического 0,9 % (0,85 %) раствора NaCl. Общее количество вводимого натрия можно определить по формуле:
5,85 % р-р NaCl (мл) = (135 – Na+плазмы больного в ммоль/л) × m × 0,35, где
m – масса тела в кг;
0,35 – объём интерстициальной жидкости у новорождённого ребёнка.
Общий объём воды (л) = 0,611 × m (в кг) + 0,251.
Объём внутриклеточной воды во всех возрастах составляет 40 % от массы тела, а объём плазмы 4,5-5 %.
Объём интерстициальной жидкости у новорождённого равен 35 % от массы тела (в возрасте 1 год – 25 % от массы тела ребёнка).
Внеклеточная жидкость новорождённого = объём плазмы + объём интерстициальной жидкости = 5 % + 35 % = 40 % (к 1 году и старше – 30 %).
Если гипонатриемия связана с избыточной потерей натрия при рвоте, диарее, некротизирующем энтероколите (потери в третье пространство), терапии салуретиками (в том числе матери в родах) и осмотическими диуретиками (маннитол), острой надпочечниковой недостаточности (кровоизлияния в надпочечники), т.е. когда объём внеклеточной жидкости снижен, рекомендуют половину или 1/3 расчётного количества NaCl вводить внутривенно медленно струйно, а остальное добавить к суточной инфузионной терапии.
Пример расчёта инфузионной терапии для ребёнка с массой тела 3 кг с гипонатриемией (уровень Na+ в плазме 120 ммоль/л) и нормальным объёмом внеклеточной жидкости. Клинически – угнетение сознания.
5,85% р-р NaCl (мл) = (135-120)×3×0,35 = 15,75 (мл).
3 % р-ра NaCl требуется ввести в данном случае 30,7 мл, а изотонического 0,9 % раствора натрия хлорида – 102,4 мл.
Базовыми растворами у новорождённых первых 2-3-х суток жизни являются 5 % и 10 % растворы глюкозы и 10 % раствор глюконата кальция, так как у этих детей часто отмечается гипогликемия и гипокальциемия. В последующие дни дополнительно вводят 0,85 % раствор NaCl и 7,5 % раствор KCl с учётом суточной потребности и в зависимости от уровня Na+ и K+ в сыворотке крови.
Метаболический ацидоз у детей первой недели жизни коррегируют 4 % раствором гидрокарбоната натрия (соды) из расчёта: ВЕ × m/4, а у детей на 2-й нед жизни и старше: ВЕ × m/2, где ВЕ – избыток или дефицит оснований (сдвиг оснований) в ммоль/л, m – масса тела в кг.
Подсчитано, что для того, чтобы увеличить содержание гидрокарбоната натрия в плазме крови на 1 ммоль/л, следует ввести 0,35 ммоль/л NaHCO3, то есть 0,3 мл 8,4% раствора соды или соответственно 0,6 мл 4% раствора соды.
Надо учитывать, что раствор гидрокарбоната натрия создает высокую осмолярность (4 % раствор – 952 мосм/л, 7,5 % - 1400 мосм/л). Достаточно повысить уровень бикарбоната натрия в плазме крови (показатель КОС – АВ) до 15 ммоль/л (норма 25 ммоль/л).
Растворы гидрокарбоната натрия вводят внутривенно в смеси с другими инфузионными растворами (глюкозой 10 %, изотоническим раствором натрия хлорида), часто в сочетании с кокарбоксилазой (15-25 мг/кг/сут).
Препараты нативной (очищенная белковая фракция) и свежезамороженной плазмы, донорский человеческий альбумин 5% и 10% концентрации применяют только с целью ликвидации гипопротеинемии и гиповолемии в объёме 5-15 мл/кг/сут, а при бактериально-токсическом шоке – в сочетании с прессорными аминами – дофамином, допамином или добутрексом.
Надо помнить, что плазма и альбумин повышают внутричерепную гипертензию (нужен контроль, например, допплерография сосудов головного мозга). Отдаётся предпочтение медленному восполнению ОЦК с помощью внутривенного введения коллоидных растворов в течение 1-2 ч, что является более безопасным методом для недоношенных новорождённых.
При сохраняющихся низких цифрах артериального давления после коррекции метаболического ацидоза начинается инфузия допамина в стартовой дозе 5 мкг/кг/мин с постепенным повышением до 10-15 или 20 мкг/кг/мин пока не повысится среднее артериальное давление до 35-40 мм Hg. Если системная гипотензия рефрактерна к вазопрессорным препаратам, то подключают полусинтетические стероиды. Некоторые предпочитают ввести глюкокортикоиды при артериальной гипотензии ещё до использования вазопрессорных препаратов.
Следует помнить, что длительно сохраняющееся плохое периферическое кровообращение, метаболический ацидоз при нормальном напряжении кислорода в крови (paO2) свидетельствует о гиповолемическом состоянии. Диагностическим тестом этого является также сопоставление кожной температуры и температуры полости рта. Если эта разница составляет более 2°С (в норме 0,5°С), то это является признаком нарушения периферической перфузии. Симптом «белого пятна» (более 3 сек) также указывает на нарушение микроциркуляции.
V. Дексаметазон при гнойных менингитах применяют в течение 4 суток в дозе 0,6 мг/кг/сут (в 4 инъекции или внутрь в 4 приёма), т.е. по 0,15 мг/кг через каждые 6 часов за 15-20 мин до введения антибиотиков. Дексазон предупреждает развитие отёка мозга, приводит к более ранней ликвидации интоксикации и лихорадки, улучшает неврологический исход болезни (меньше осложнений и последствий у выживших от гнойного менингита новорождённых детей). Другие стероидные препараты (гидрокортизон, преднизолон и их аналоги) не используются при гнойных менингитах.
VI. Дегидратационная терапия осуществляется с помощью внутривенного введения салуретиков (в основном лазикса из расчета 1-2 мг/кг/сут). Маннитол и другие осмодиуретики для недоношенных детей со сроком гестации менее 34 нед и у новорождённых с признаками сердечной недостаточности крайне опасные препараты! До полной санации ликвора нецелесообразно использовать диакарб и другие салуретики, типа триампура и верошпирона. Диакарб (ингибитор карбангидразы) не эффективен в первую неделю жизни, т.к. отсутствует активность самой карбангидразы. Надо учитывать, что дегидратация снижает концентрацию антибиотиков в мозгу, поэтому лазикс используют не более 2 суток.
VII. Обязательно коррегируют постгеморрагическую анемию при снижении Hb менее 130 г/л у новорождённых первой недели жизни. Вводят эритромассу идентичную группе крови и Rh-фактору ребёнка.
VIII. Вскармливание новорождённых детей с гнойными менингитами проводится с учётом тяжести состояния ребёнка в динамике, выраженности сосательного рефлекса, наличия внутричерепного кровоизлияния и гастроинтестинальных нарушений (рвоты, срыгивания, возможность аспирации пищи, развитие энергетического дефицита). Если отмечается отсутствие сосательного рефлекса, асинхронизация его с дыхательными циклами и глотанием (бульбарные расстройства), а также при сопутствующих внутричерепных геморрагиях, подтвержденных УЗИ, применяют зондовый метод питания (орогастральное, назогастральное питание). Оптимальным считают введение постоянного назогастрального силаксанового зонда, когда пища и жидкость подаются с помощью инфузионного насоса или капельно (снижается вероятность срыгиваний и аспирации). Назогастральный зонд вводится на глубину равную расстоянию от переносицы до пупка, назодуоденальный зонд – от козелка уха до угла рта и до пупка ребёнка. Режим кормления может быть и дробным, когда одноразовые зонды вводят 7-8 раз в сутки (с 6-часовым ночным перерывом или без него), а в возрасте 3-4 нед 6 раз при удовлетворительных прибавках массы тела. Расчёт питания на сутки и на 1 кормление проводится по энергетической ценности или по формуле Н.Ф.Филатова в модификации Г.И.Зайцевой. При полном зондовом питании тяжёлым больным новорождённым детям необходимо обеспечить следующий минимум энергии и белка в сутки:
1) в конце 1-й нед жизни - 85 ккал/кг/сут и белка 2,1 г/кг/сут;
2) в конце 2-й нед жизни – 125 ккал/кг/сут и белка 2,6 г/кг/сут;
3) с 3-й нед жизни – 125 ккал/кг/сут энергии и 2,9 г/кг/сут белка.
В период проведения интенсивной (инфузионной) терапии общий объём жидкостей (энтерально и парентерально) при гнойных менингитах существенно ограничивают.
Вскармливать новорождённых детей больных менингитом лучше всего нативным женским молоком без термической обработки. Следует отметить, что перевод ребёнка на искусственные адаптированные молочные смеси, а затем снова на грудное молоко матери, способствует диспепсическим явлениям. В таких случаях целесообразно использование эубиотиков, в основном применяют бифидумбактерин по 1,5 дозы 2-3 раза в сутки в течение 3 недель.
Нарушения перистальтики желудка нередко ведут к упорным срыгиваниям, при которых эффективно назначение внутрь за 30 мин до кормления 3-5 мл 0,25 % раствора новокаина 2-3 раза в сутки (предварительно необходимо исключить хирургическую патологию). Менее показано при синдроме срыгиваний и рвот внутримышечное введение 1 % раствора церукала (метоклопрамина, реглана) в дозе 0,5-1 мг/кг/сут на 2-3 инъекции, так как у детей с перинатальным поражением головного мозга этот препарат может спровоцировать гиперкинето-дистонический синдром или судороги.
Если выявлена гипомоторика кишечника или халазия кардии желудка, то применяют подкожно или внутримышечно 0,5 % раствор прозерина в дозе 0,009 мг/кг на 1 инъекцию 2-3 раза в сутки. Можно использовать в таких случаях витамин В1 5 % раствор в дозе 0,1 мл/кг 1 раз в сутки внутримышечно.
При необходимости проводят частичное или полное парентеральное питание с использованием кристаллических аминокислот. Однако всегда необходимо учитывать, что парентеральное питание может сопровождаться серьёзными осложнениями:
- развитие сепсиса при длительной катетеризации центральных вен;
- метаболические нарушения;
- расстройства функции печени;
- развитие холестаза и др.
IХ. Пассивная иммунокоррекция проводится:
1) при подозрении на сепсис;
2) после окончания массивной антибиотикотерапии или при её слабой эффективности;
3) недоношенным детям и новорождённым с признаками отчётливой иммуносупрессии.
Применяются иммуноглобулины для внутривенного введения (пентаглобулин, цитотек, интраглобулин F, сандоглобулин и др.), специфические иммуноглобулины (на фоне вирусной инфекции – противогерпетический, антицитомегаловирусный и др.). Также используют различные виды гипериммунной плазмы в дозе 10-15 мл/кг ежедневно в течение 5-10 дней (антистафилококковая, антисинегнойная, антиклебсиеллёзная и др.).
X. Моноклональные антитела к эндотоксинам используются при подозрении на грамотрицательный сепсис (в последние годы применяют редко, т.к. их лечебный эффект в стадии изучения и не доказан).
XI. Противосудорожная терапия проводится в отделении реанимации и интенсивной терапии. На фоне адекватной оксигенотерапии для быстрого купирования судорог внутривенно вводят фенобарбитал по 10 мг/кг (повторно при необходимости через 20 мин), либо дифенин в дозе насыщения 15-20 мг/кг (0,5 мг/кг/мин). В России излюбленным антиконвульсантом является седуксен (реланиум) – в дозе 0,02-0,06 мл/кг 0,5 % раствора (0,1-0,3 мг/кг), так как фенобарбитал для внутривенного введения не выпускает отечественная фармпромышленность.
В последние годы значительно реже для снятия судорог применяют 20 % раствор оксибутирата натрия (ГОМК), т.к. этот препарат снижает внеклеточный калий и повышает внутриклеточный калий. Для поддерживающей терапии некоторые авторы рекомендуют энтерально назначать фенобарбитал 5-10 мг/кг/сут. Противосудорожными средствами являются также финлепсин (тегретол, карбамазепин) в дозе 10 мг/кг/сут; лоразепам (этиван) 0,05-0,15 мг/кг/сут; антелепсин (клоназепам) 0,4 мг/кг/сут; нитразепам (радедорм) 1 мг/кг/сут; синактен-депо 0,1 мг/кг/сут (1 раз в 3 дня); лидокаин 2 мг/кг массы тела внутривенно однократно и далее по 6 мг/кг/час.
Если судороги резистенты к проводимой седетации (серийные тонические судороги с выраженной гипертермией), то показано введение миорелаксантов и перевод больного на ИВЛ.
XII. Гепаринотерапия (гепарин, низкомолекулярные гепарины усиливают эффект АТ-III на Ха фактор и тромбин) и одновременно свежезамороженная плазма применяются в исключительных случаях – при лабораторно доказанной патологии гемостаза (гиперкоагуляция с нарастающей тромбоцитопенией, начальная фаза бактериального шока с развитием ДВС-синдрома в I фазе гиперкоагуляции) и при визуализированных тромбах (при длительном применении сосудистых катетеров). Суточная доза гепарина 100-200 ED/кг водится в вену в 4 приёма (с интервалом в 6 ч). При тромбозах нагрузочная доза 75-100 ЕД/кг вводится внутривенно болюсно в течение 10 мин, а затем поддерживающая доза 28 ЕД/кг/ч. Обязательно проводится мониторинг гемостаза (фибриноген, ПДФ, визуализация сгустка). Низкомолекулярный гепарин (Enoxaparin) у новорождённых с высоким риском тромбозов вводят подкожно в начальной дозе 1,3-1,5 мг/кг 2 раза в сутки (возможно увеличение дозы до 1,6 мг/кг у доношенных и 1,9 мг/кг у недоношенных). Тромболитическая терапия проводится с применением урокиназы (нагрузочная доза 4400 ЕД/кг, поддерживающая инфузия в течение 48 ч в дозе 4400 ЕД/кг/ч) или рекомбинантного активатора плазминогена (нагрузочная доза 0,5 мг/кг, поддерживающая инфузия до растворения тромба в течение 48-72 ч в дозе 0,04-0,5 мг/кг/ч).
Дезагрентанты (курантил, трентал) подключают к терапии ДВС-синдрома. Пентоксифиллин (трентал), производное ксантина, улучшает мозговой кровоток, снижает лёгочную гипертензию, уменьшает агрегацию тромбоцитов и апоптоз (генетически запрограммированную гибель клеток).